Una consideración fundamental en el anexo 1 es el riesgo que plantean las personas y la necesidad de excluirlas de los entornos de Grado A. Cualquier interacción del personal con el Grado A supone un riesgo. El principal medio para abordar este problema es el uso de dispositivos de separación: aisladores y formas de RABS.
Una vez más, hablamos con Tim Sandlemicrobiólogo, autor y periodista científico, conocido como uno de los principales expertos en la materia, para que nos explicara de la forma más adecuada los retos a los que se enfrenta la industria farmacéutica a la hora de adaptar el uso de dispositivos separadores a los requisitos del anexo 1.
Enfoque basado en el riesgo y elección de la tecnología
Ya en la sección "Principios", el nuevo anexo 1 expresa claramente la necesidad de utilizar tecnologías de confinamiento adecuadas:
"Debe considerarse el uso de tecnologías apropiadas (por ejemplo, sistemas de barreras de acceso restringido (RABS), aisladores, sistemas robóticos, pruebas microbianas rápidas y sistemas de monitorización continua) para aumentar la protección del producto frente a posibles fuentes externas de contaminación por endotoxinas/pirógenos, partículas y microbios, como el personal, los materiales y el entorno circundante, y ayudar a la detección rápida de posibles contaminantes en el entorno y el producto".
No sólo eso, sino que el nuevo anexo también pide explícitamente que se justifique su no utilización. Su uso debe considerarse en el CCS. Cualquier enfoque alternativo al uso de RABS o aisladores debe justificarse. Este último paso representa una gran diferencia con respecto a versiones anteriores.
Una consideración fundamental en el anexo 1 es el riesgo que plantean las personas y la necesidad de excluirlas de los entornos de Grado A. Cualquier interacción del personal con el Grado A supone un riesgo. El principal medio para abordar este problema es el uso de dispositivos de separación: aisladores y formas de RABS.
La elección entre RABS y aisladores debe hacerse de acuerdo con un proceso basado en el riesgo, con un significado amplio de "riesgo", que abarque consideraciones técnicas, económicas y medioambientales.
Los aisladores son dispositivos que proporcionan una separación total entre un entorno y otro. Un aislador no intercambia aire directamente con el entorno circundante y todo el aire debe entrar a través de un sistema de filtración HEPA. Toda transferencia de material al aislador debe realizarse manteniendo una separación ambiental completa. El interior del aislador y todo el equipo que contenga deben poder someterse a un proceso de descontaminación de forma altamente reproducible. Una alternativa a un aislador o a una sala limpia convencional es un Sistema de Barrera de Acceso Rápido (RABS). El debate entre los aisladores y los RABS obedece a varios factores: las necesidades de los pacientes, las capacidades del personal y la financiación. El principal factor técnico a favor del aislador es, por supuesto, la total separación del operario del proceso. Esta separación sirve para proteger el producto durante la producción aséptica: el entorno / operador en aplicaciones de contención, y el paciente, el producto, el operador y el entorno cuando se utiliza para productos estériles o citotóxicos. Con el llenado aséptico hay muchas más posibilidades de conseguir un crecimiento cero con el ensayo de llenado de medios de forma repetida que con una sala limpia convencional o con un RABS.
Como los RABS son cada vez más sofisticados y en algunos casos se parecen mucho a los aisladores, existe el riesgo de que se consideren lo mismo o de que un RABS sea un aislador de grado inferior. Los RABS son un avance del concepto de zona de Grado A con sala limpia circundante de Grado B, mientras que los aisladores están diseñados para aislar totalmente el proceso aséptico y, por tanto, no necesitan estar situados en una zona de Grado B. La incomprensión de las diferencias fundamentales en los principios de funcionamiento ha llevado a solicitar que los aisladores se ubiquen en zonas de Grado B y que los guantes RABS se prueben del mismo modo que los guantes aisladores.
Diseño conforme a CCS
Las consideraciones clave al realizar la evaluación de riesgos para el CCS de un aislador deben incluir (entre otras): el programa de biodescontaminación, el grado de automatización, el impacto de las manipulaciones de los guantes que puedan comprometer potencialmente la protección del "primer aire" de los puntos críticos del proceso, el impacto de la pérdida potencial de la integridad de la barrera/guante, los mecanismos de transferencia utilizados y las actividades como la instalación o el mantenimiento que puedan requerir la apertura de las puertas antes de la biodescontaminación final del aislador. Cuando se identifiquen riesgos de proceso adicionales, deberá considerarse un grado de fondo superior, a menos que se justifique adecuadamente en el SAC. Deberán realizarse estudios de patrones de flujo de aire en las interfaces de los aisladores abiertos para demostrar la ausencia de entrada de aire.
Los procesos de cumplimiento del nuevo Anexo 1 y especialmente la Estrategia de Control de la Contaminación, que es uno de sus pilares, parecen implicar la automatización de forma extremadamente importante. El objetivo final parece ser eliminar el factor humano en el Grado A.
Se trata de puntos importantes y fundamentales para el CCS. Es muy importante centrarse en el diseño del aislador o RABS e incorporar toda la calidad posible en esta fase. A la hora de diseñar un aislador para un proceso concreto, debe tenerse en cuenta lo siguiente:
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- Conocimiento de las fases del proceso
- Elegir entre aisladores de presión positiva y negativa
- Elegir entre aisladores abiertos (proceso continuo) o cerrados (proceso discontinuo)
- Decidir si se requiere un flujo unidireccional o turbulento
- Selección de los sistemas de transferencia en continuo o por lotes adecuados para la entrada y/o salida de componentes.
- Fabricación de una maqueta esencialmente idéntica del aislador acabado.
- Simulación del proceso con plena consideración de los factores de fatiga
- Identificación de los materiales de construcción
- Preparación de una descripción funcional detallada que incluya dibujos detallados
Un aspecto adicional importante es la selección de criterios de estanqueidad realistas para el aislador, coherentes con los requisitos del proceso y la capacidad de fabricación. Los aisladores dependen de la integridad de la barrera física para proteger el proceso aséptico, por lo que se requieren pruebas de integridad frecuentes.
Otra consideración importante se refiere al aire y al flujo de aire. En primer lugar, el aire no debe interrumpirse y no deben crearse turbulencias que impidan la eliminación eficaz de las partículas generadas por la intervención o que puedan arrastrar partículas extrañas hacia el proceso. Esto se suele llevar a cabo mediante estudios de visualización del flujo de aire (estudios de humos).
Los requisitos varían según las distintas aplicaciones, como los aisladores para pruebas de esterilidad y farmacia a pequeña escala, los aisladores de presión negativa utilizados para contener materiales peligrosos y los sistemas complejos a mayor escala para procesos de fabricación farmacéutica. Las presiones y los límites de prueba utilizados para la configuración inicial y los utilizados para la supervisión rutinaria también pueden variar para tener en cuenta las variaciones de temperatura entre las pruebas.
Antecedentes ideales de los procesos de aislamiento
Profundicemos en los procesos en aislador. El desenvolvimiento, montaje y preparación de equipos esterilizados, componentes y elementos auxiliares con contacto directo o indirecto con el producto debe ser tratado como un proceso aséptico y realizado en un grado A con un fondo de grado B. La configuración de la línea de llenado y el llenado del producto estéril deben tratarse como un proceso aséptico y realizarse en un grado A con un fondo de grado B. Cuando se utilice un aislador, el fondo deberá ajustarse a lo dispuesto en el punto 4.20.
¿Cuál es el fondo ideal para un proceso en aislador? ¿Y qué debe contemplar un análisis de riesgos adecuado para evitar riesgos de contaminación?
Aunque se exige que el interior del aislador cumpla los requisitos de Grado A, no se exige que el aislador esté situado en una zona de Grado B. El anexo 1 de la UE especifica como mínimo un fondo de Grado D, aunque muchas empresas utilizan el Grado C. Esto también significa que los operadores no están obligados a cumplir las normas de Grado A/B.
Por lo tanto, el aislador no está totalmente protegido por el continuo clásico de sala limpia de zonas de Grado D a Grado A, por lo que hay una serie de requisitos adicionales que son clave para el éxito de su funcionamiento.
Durante la instalación, los aisladores pueden estar abiertos al medio ambiente (Grado D o Grado C), por lo que se requiere una biodescontaminación validada de todas las superficies. Esto debe incluir las superficies del propio aislador y también de cualquier material y equipo colocado en el aislador antes de cerrar el sistema. La biodescontaminación suele llevarse a cabo mediante un proceso de biodescontaminación gaseosa, por ejemplo con vapor de peróxido de hidrógeno. Se considera que una reducción de 6 logaritmos en un desafío de esporas demuestra la eficacia de la biodescontaminación.
Envases para procesos de aislamiento
Materiales dentro y fuera de los aisladores. La preparación del material para su introducción en los aisladores es un proceso largo y extremadamente delicado. Muchas empresas farmacéuticas subcontratan el proceso, lo que requiere un embalaje adecuado en BetaBags debidamente envasadas.
¿Cuáles son los elementos indispensables que determinan la calidad de un proveedor de servicios de envasado?
La transferencia de materiales dentro y fuera del aislador es un área de riesgo importante. Con el fin de cumplir los requisitos que:
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- todos los materiales que entran en la zona de grado A se esterilizan y
- el aislador permanece físicamente cerrado durante el funcionamiento
En el caso de lotes pequeños, es posible envolver y esterilizar todos los artículos necesarios. A continuación, pueden cargarse en el aislador antes de cerrarlo y proceder a la biodescontaminación. Para procesos de mayor volumen, es necesario esterilizar y transferir los materiales a través de la barrera física del aislador, manteniendo la esterilidad de los artículos y la integridad del aislador. Esto se consigue generalmente mediante el uso de aisladores de transferencia o puertos de transferencia rápida (RTP).
Los aisladores de transferencia se fijan al aislador de procesamiento. Los materiales esterilizados envueltos se cargan en el aislador de transferencia y se descontamina su superficie como se ha descrito anteriormente. Tras la biodescontaminación, puede abrirse la conexión entre el aislador de transferencia y el aislador de procesamiento.
Los RTP utilizan conexiones alfa-beta que garantizan que, cuando se acoplan, los lados contaminados del RTP y las puertas del aislador se sellan garantizando una conexión libre de contaminación. Los RTP pueden diseñarse de forma que materiales como los tapones puedan esterilizarse en el RTP.
Un concepto similar es el de las bolsas de esterilización con sistema de acoplamiento. Artículos como los tapones de los viales se esterilizan en bolsas flexibles que tienen un puerto alfa beta que permite acoplar la bolsa directamente a la pared de un aislador o RABS. El sistema alfa beta está diseñado de tal manera que las superficies exteriores no estériles de ambas unidades se bloquean entre sí y luego se abren para proporcionar una vía estéril para la descarga de los tapones.
Conclusiones
La Estrategia de Control de la Contaminación subyacente al nuevo Anexo 1 encuentra su columna vertebral en la Gestión de Riesgos de Calidad: evaluar los riesgos sobre una base científica y ofrecer una respuesta acorde a los mismos es la verdadera clave para adaptarse a los nuevos requisitos. Y como un efecto dominó, el análisis de riesgos ha desencadenado el desarrollo de nuevas tecnologías de apoyo cruciales para los entornos clasificados.
El Dr. Tim Sandle es microbiólogo farmacéutico, escritor científico y periodista. Es biólogo colegiado y posee una licenciatura de primera clase en Biología Aplicada, un máster en Educación y un doctorado por la Universidad de Keele.
Entrevista realizada por Cristina Masciola, AM- Directora de Marketing y Comunicación
