Une considération fondamentale de l'annexe 1 est le risque posé par les personnes et la nécessité d'exclure les personnes des environnements de qualité A. Toute interaction du personnel avec la qualité A présente un risque. Toute interaction du personnel avec le niveau A présente un risque. Le principal moyen d'y remédier est l'utilisation de dispositifs de séparation - isolateurs et formes de RABS.
Une fois de plus, nous nous sommes entretenus avec Tim Sandlemicrobiologiste, auteur et journaliste scientifique, reconnu comme l'un des principaux experts dans ce domaine, pour discuter de la manière la plus appropriée des défis auxquels l'industrie pharmaceutique est confrontée pour adapter l'utilisation des dispositifs de séparation aux exigences de l'annexe 1.
Approche basée sur le risque et choix de la technologie
Dès la section "Principes", la nouvelle annexe 1 exprime clairement la nécessité d'utiliser des technologies de confinement appropriées :
"L'utilisation de technologies appropriées (par exemple, systèmes de barrières à accès restreint (RABS), isolateurs, systèmes robotisés, systèmes d'analyse microbienne rapide et de surveillance continue) doit être envisagée pour accroître la protection du produit contre les sources extérieures potentielles d'endotoxine/de pyrogène, de contamination particulaire et microbienne, telles que le personnel, les matériaux et le milieu environnant, et pour faciliter la détection rapide des contaminants potentiels dans l'environnement et dans le produit.
De plus, la nouvelle annexe demande explicitement de justifier leur non-utilisation. Leur utilisation doit être envisagée dans le cadre du CCS. Toute approche alternative à l'utilisation de RABS ou d'isolateurs doit être justifiée. Cette dernière étape représente une différence majeure par rapport aux versions précédentes.
Une considération fondamentale de l'annexe 1 est le risque posé par les personnes et la nécessité d'exclure les personnes des environnements de qualité A. Toute interaction du personnel avec la qualité A présente un risque. Toute interaction du personnel avec le niveau A présente un risque. Le principal moyen d'y remédier est l'utilisation de dispositifs de séparation - isolateurs et formes de RABS.
Le choix entre les RABS et les isolateurs doit être fait en fonction d'un processus basé sur le risque, avec une large signification du terme "risque", englobant des considérations techniques, économiques et environnementales.
Les isolateurs sont des dispositifs qui assurent une séparation totale entre un environnement et un autre. Un isolateur n'échange pas directement de l'air avec le milieu environnant et tout l'air doit passer par un système de filtration HEPA. Tout transfert de matériel dans l'isolateur doit être effectué en maintenant une séparation environnementale totale. L'intérieur de l'isolateur et tous les équipements qu'il contient doivent pouvoir être soumis à un processus de décontamination de manière hautement reproductible. Une alternative à l'isolateur ou à la salle propre conventionnelle est le système de barrière d'accès rapide (Rapid Access Barrier System - RABS). Le débat entre les isolateurs et les RABS repose sur plusieurs facteurs : les besoins des patients, les capacités du personnel, le financement. Le principal facteur technique en faveur de l'isolateur est, bien entendu, la séparation totale de l'opérateur du processus. Cette séparation sert à protéger le produit pendant la production aseptique : l'environnement/l'opérateur dans les applications de confinement, et le patient, le produit, l'opérateur et l'environnement lorsqu'ils sont utilisés pour des produits stériles ou cytotoxiques. Avec le remplissage aseptique, il y a beaucoup plus de chances d'obtenir une croissance zéro avec l'essai de remplissage du milieu sur une base répétée que dans une salle propre conventionnelle ou avec un RABS.
Comme les RABS sont de plus en plus sophistiqués et que, dans certains cas, ils ressemblent beaucoup aux isolateurs, il y a un risque qu'ils soient considérés comme identiques ou qu'un RABS soit un isolateur de qualité inférieure. Les RABS constituent une avancée dans le concept de la zone de grade A entourée d'une salle propre grade B, tandis que les isolateurs sont conçus pour isoler totalement le processus aseptique et n'ont donc pas besoin d'être situés dans une zone de grade B. Une mauvaise compréhension des différences fondamentales dans les principes de fonctionnement a conduit à des demandes pour que les isolateurs soient situés dans des zones de classe B et que les gants RABS soient testés de la même manière que les gants d'isolateur.
Conception conforme à la norme CCS
Les considérations clés lors de l'évaluation des risques pour le CCS d'un isolateur doivent inclure (sans s'y limiter) : le programme de biodécontamination, l'étendue de l'automatisation, l'impact des manipulations de gants qui peuvent potentiellement compromettre la protection "premier air" des points critiques du processus, l'impact d'une perte potentielle de l'intégrité de la barrière/des gants, les mécanismes de transfert utilisés et les activités telles que l'installation ou la maintenance qui peuvent nécessiter l'ouverture des portes avant la biodécontamination finale de l'isolateur. Lorsque des risques supplémentaires liés au processus sont identifiés, un niveau de fond plus élevé doit être envisagé, à moins qu'il ne soit justifié de manière appropriée dans le CCS. Des études sur les flux d'air doivent être réalisées aux interfaces des isolateurs ouverts afin de démontrer l'absence d'entrée d'air.
Les processus de mise en conformité avec la nouvelle annexe 1, et en particulier la stratégie de contrôle de la contamination, qui en est un pilier, semblent impliquer l'automatisation de manière extrêmement importante. L'objectif ultime semble être d'éliminer le facteur humain dans la catégorie A.
Il s'agit de points importants et centraux pour le CCS. Il est très important de se concentrer sur la conception de l'isolateur ou du RABS et d'intégrer autant de qualité que possible à ce stade. Lors de la conception d'un isolateur pour un processus particulier, les éléments suivants doivent être pris en compte :
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- Connaissance des étapes du processus
- Choix entre isolateurs à pression positive et négative
- Choix entre isolateurs ouverts (processus continu) ou fermés (processus discontinu)
- Décider si un flux unidirectionnel ou turbulent est nécessaire
- Sélection des systèmes de transfert en continu ou par lots appropriés pour l'entrée et/ou la sortie des composants
- Fabrication d'une maquette essentiellement identique à l'isolateur fini
- Simulation du processus avec prise en compte totale des facteurs de fatigue
- Identification des matériaux de construction
- Préparation d'une description fonctionnelle détaillée comprenant des dessins détaillés
Un autre aspect important est la sélection de critères d'étanchéité réalistes pour l'isolateur, en accord avec les exigences du processus et la capacité de fabrication. Les isolateurs reposent sur l'intégrité de la barrière physique pour protéger le processus aseptique et des tests d'intégrité fréquents sont donc nécessaires.
Une autre considération importante concerne l'air et le flux d'air. Tout d'abord, l'air ne doit pas être interrompu et aucune turbulence ne doit être créée qui pourrait empêcher l'élimination efficace des particules générées par l'intervention ou qui pourrait entraîner des particules étrangères et les transporter vers le processus. Ce contrôle est généralement effectué par des études de visualisation du flux d'air (études de fumée).
Les exigences varient selon les applications : tests de stérilité et isolateurs de pharmacie à petite échelle, isolateurs à pression négative utilisés pour contenir des matières dangereuses et systèmes complexes à plus grande échelle pour les processus de fabrication pharmaceutique. Les pressions d'essai et les limites utilisées pour l'installation initiale et celles utilisées pour le contrôle de routine peuvent également varier pour tenir compte des variations de température entre les essais.
Expérience idéale des processus d'isolation
Approfondissons les processus dans l'isolateur. Le déballage, l'assemblage et la préparation de l'équipement stérilisé, des composants et des articles auxiliaires en contact direct ou indirect avec le produit doivent être traités comme un processus aseptique et réalisés dans un environnement de classe A et de classe B. L'installation de la chaîne de remplissage et le remplissage du produit stérile doivent être traités comme un processus aseptique et réalisés dans un environnement de classe A et de classe B. Lorsqu'un isolateur est utilisé, l'arrière-plan doit être conforme au paragraphe 4.20.
Quel est le contexte idéal pour un processus dans un isolateur ? Et que doit couvrir une analyse de risque correcte pour éviter les risques de contamination ?
Si l'intérieur de l'isolateur doit répondre aux exigences de la classe A, il n'est pas nécessaire que l'isolateur soit situé dans une zone de classe B. L'annexe 1 de l'UE spécifie un arrière-plan de classe D au minimum, mais de nombreuses entreprises utilisent la classe C. L'annexe 1 de l'UE spécifie au moins un arrière-plan de classe D, bien que de nombreuses entreprises utilisent la classe C. Cela signifie également que les opérateurs ne sont pas tenus de respecter les normes de qualité A/B.
L'isolateur n'est donc pas entièrement protégé par le continuum classique de la salle propre zones de niveau D à niveau A et il existe donc un certain nombre d'exigences supplémentaires qui sont la clé d'un fonctionnement réussi.
Lors de la mise en place des isolateurs, ceux-ci peuvent être ouverts à l'environnement (grade D ou grade C) et une biodécontamination validée de toutes les surfaces est donc nécessaire. Cela doit inclure les surfaces de l'isolateur lui-même ainsi que tout matériel et équipement placé dans l'isolateur avant la fermeture du système. La biodécontamination est généralement effectuée par un processus de biodécontamination gazeuse, par exemple à l'aide de vapeur de peroxyde d'hydrogène. Une réduction de 6 logs dans une épreuve de spores est considérée comme la preuve d'une biodécontamination efficace.
Emballage pour les processus d'isolation
Matériaux dans et hors des isolateurs. La préparation du matériel pour son insertion dans les isolateurs est un processus long et extrêmement délicat. De nombreuses sociétés pharmaceutiques externalisent le processus, ce qui nécessite un conditionnement adéquat dans des BetaBags correctement emballés.
Quels sont les éléments indispensables qui déterminent la qualité d'un prestataire de services d'emballage ?
Le transfert de matériaux à l'intérieur et à l'extérieur de l'isolateur est un domaine de risque majeur. Afin de répondre aux exigences que :
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- tous les matériaux entrant dans la zone de catégorie A sont stérilisés et
- l'isolateur reste physiquement fermé pendant le fonctionnement
Pour les opérations en petits lots, il est possible d'emballer et de stériliser tous les articles nécessaires. Ceux-ci peuvent ensuite être chargés dans l'isolateur avant la fermeture et la biodécontamination. Pour les processus de plus grande envergure, les matériaux doivent être stérilisés et transférés à travers la barrière physique de l'isolateur, en maintenant la stérilité des articles et l'intégrité de l'isolateur. Pour ce faire, on utilise généralement des isolateurs de transfert ou des ports de transfert rapide (PTR).
Les isolateurs de transfert sont fixés à l'isolateur de traitement. Les matériaux emballés stérilisés sont chargés dans l'isolateur de transfert et décontaminés en surface comme décrit ci-dessus. Après la biodécontamination, la connexion entre l'isolateur de transfert et l'isolateur de traitement peut être ouverte.
Les RTP utilisent des connexions alpha-bêta qui garantissent que, lorsqu'ils sont accostés, les côtés contaminés du RTP et les portes de l'isolateur se scellent l'un à l'autre, assurant ainsi une connexion sans contamination. Les RTP peuvent être conçus de manière à ce que des matériaux tels que les bouchons puissent être stérilisés dans le RTP.
Un concept similaire est celui des sacs de stérilisation avec système d'ancrage. Les articles tels que les bouchons de flacon sont stérilisés dans des sacs flexibles dotés d'un port alpha-bêta qui permet d'arrimer le sac directement à la paroi d'un isolateur ou d'un RABS. Le système alpha-bêta est conçu de manière à ce que les surfaces extérieures non stériles des deux unités se verrouillent et s'ouvrent ensuite pour fournir une voie d'accès stérile pour l'évacuation des bouchons.
Conclusions
La stratégie de contrôle de la contamination qui sous-tend la nouvelle annexe 1 trouve son épine dorsale dans la gestion des risques de qualité : l'évaluation des risques sur une base scientifique et l'apport d'une réponse proportionnée à ces risques constituent la véritable clé de l'adaptation aux nouvelles exigences. Et comme un effet domino, l'analyse des risques a déclenché le développement de nouvelles technologies de soutien qui sont cruciales pour les environnements classifiés.
Tim Sandle est microbiologiste pharmaceutique, rédacteur scientifique et journaliste. Il est biologiste agréé et titulaire d'un diplôme de biologie appliquée avec mention, d'une maîtrise en éducation et d'un doctorat de l'université de Keele.
Interview par Cristina Masciola, AM- Marketing & Communication Manager
