Ein grundlegender Gesichtspunkt in Anhang 1 ist das Risiko, das von Menschen ausgeht, und die Notwendigkeit, Menschen aus der Umgebung von Grad A auszuschließen. Jede Interaktion von Personen mit Grad A stellt ein Risiko dar. Das wichtigste Mittel zur Bewältigung dieses Problems ist die Verwendung von Trennvorrichtungen - Isolatoren und Formen von RABS.
Erneut sprachen wir mit Tim SandleMikrobiologe, Autor und Wissenschaftsjournalist, der als einer der führenden Experten auf diesem Gebiet bekannt ist, gesprochen, um in angemessener Weise zu erörtern, vor welchen Herausforderungen die pharmazeutische Industrie bei der Anpassung der Verwendung von Trennvorrichtungen an die Anforderungen von Anhang 1 steht.
Risikobasierter Ansatz und Wahl der Technologie
Bereits im Abschnitt "Grundsätze" des neuen Anhangs 1 wird die Notwendigkeit des Einsatzes geeigneter Einschließungstechnologien klar zum Ausdruck gebracht:
"Der Einsatz geeigneter Technologien (z. B. Zugangsbeschränkungssysteme (RABS), Isolatoren, Robotersysteme, mikrobielle Schnelltests und kontinuierliche Überwachungssysteme) sollte in Betracht gezogen werden, um den Schutz des Produkts vor potenziellen Fremdquellen für Endotoxine/Pyrogene, Partikel und mikrobielle Kontaminationen, wie z. B. Personal, Materialien und die Umgebung, zu erhöhen und die schnelle Erkennung potenzieller Kontaminanten in der Umgebung und im Produkt zu unterstützen.
Darüber hinaus wird im neuen Anhang ausdrücklich eine Begründung für die Nichtverwendung dieser Stoffe gefordert. Ihre Verwendung sollte im CCS berücksichtigt werden. Alle alternativen Ansätze zur Verwendung von RABS oder Isolatoren sollten begründet werden. Dieser letzte Schritt stellt einen wesentlichen Unterschied zu früheren Versionen dar.
Ein grundlegender Gesichtspunkt in Anhang 1 ist das Risiko, das von Menschen ausgeht, und die Notwendigkeit, Menschen aus der Umgebung von Grad A auszuschließen. Jede Interaktion von Personen mit Grad A stellt ein Risiko dar. Das wichtigste Mittel zur Bewältigung dieses Problems ist die Verwendung von Trennvorrichtungen - Isolatoren und Formen von RABS.
Die Wahl zwischen RABS und Isolatoren muss nach einem risikobasierten Verfahren getroffen werden, wobei der Begriff "Risiko" weit gefasst ist und technische, wirtschaftliche und ökologische Erwägungen einschließt.
Isolatoren sind Geräte, die für eine vollständige Trennung zwischen einer Umgebung und einer anderen sorgen. In einem Isolator findet kein direkter Luftaustausch mit der Umgebung statt; die gesamte Luft muss durch ein HEPA-Filtersystem geleitet werden. Der gesamte Materialtransfer in den Isolator muss unter Beibehaltung der vollständigen Trennung von der Umgebung erfolgen. Das Innere des Isolators und alle darin befindlichen Geräte müssen einem Dekontaminationsprozess unterzogen werden können, der in hohem Maße reproduzierbar ist. Eine Alternative zu einem Isolator oder einer herkömmlichen Reinraum ist ein Rapid Access Barrier System (RABS). Die Debatte zwischen Isolatoren und RABS wird von mehreren Faktoren bestimmt: Patientenbedürfnisse, personelle Kapazitäten, Finanzen. Der wichtigste technische Faktor, der für den Isolator spricht, ist natürlich die vollständige Trennung des Bedieners vom Prozess. Diese Trennung dient dem Schutz des Produkts während der aseptischen Produktion: der Umgebung/des Bedieners bei Containment-Anwendungen und des Patienten, des Produkts, des Bedieners und der Umgebung, wenn es sich um sterile oder zytotoxische Produkte handelt. Bei der aseptischen Abfüllung ist die Chance, mit dem Medienabfüllversuch wiederholt ein Nullwachstum zu erreichen, weitaus größer als in einer konventionellen Reinraum oder mit einer RABS.
Da RABS immer ausgefeilter werden und in einigen Fällen Isolatoren sehr ähnlich sehen, besteht die Gefahr, dass sie als dasselbe angesehen werden oder dass ein RABS eine niedrigere Stufe eines Isolators ist. RABS sind eine Weiterentwicklung des Konzepts der Klasse-A-Zone mit der sie umgebenden Reinraum , während Isolatoren für die vollständige Isolierung des aseptischen Prozesses ausgelegt sind und daher nicht in einer Klasse-B-Zone untergebracht werden müssen. Das Missverstehen der grundlegenden Unterschiede in den Funktionsprinzipien hat dazu geführt, dass gefordert wird, Isolatoren in Grad-B-Bereichen unterzubringen und RABS-Handschuhe auf dieselbe Weise zu prüfen wie Isolatorhandschuhe.
Gestaltung nach CCS
Bei der Durchführung der Risikobewertung für den CCS eines Isolators sollten unter anderem folgende Punkte berücksichtigt werden: das Bio-Dekontaminationsprogramm, das Ausmaß der Automatisierung, die Auswirkungen von Handschuhmanipulationen, die den "First Air"-Schutz kritischer Prozesspunkte beeinträchtigen könnten, die Auswirkungen eines möglichen Verlusts der Integrität der Barriere/des Handschuhs, die verwendeten Transfermechanismen und Tätigkeiten wie Einrichtung oder Wartung, die ein Öffnen der Türen vor der endgültigen Bio-Dekontamination des Isolators erfordern könnten. Werden zusätzliche Prozessrisiken festgestellt, sollte ein höherer Grad an Hintergrund in Betracht gezogen werden, sofern dies im CCS nicht angemessen begründet wird. An den Schnittstellen offener Isolatoren sollten Untersuchungen der Luftströmungsmuster durchgeführt werden, um nachzuweisen, dass keine Luft eindringt.
Die Verfahren zur Einhaltung des neuen Anhangs 1 und insbesondere die Kontaminationskontrollstrategie, die eine Säule dieses Anhangs ist, scheinen in hohem Maße automatisiert zu sein. Das ultimative Ziel scheint darin zu bestehen, den menschlichen Faktor in der Klasse A zu eliminieren.
Dies sind wichtige Punkte, die im Mittelpunkt des CCS stehen. Es ist sehr wichtig, sich auf die Konstruktion des Isolators oder der RABS zu konzentrieren und in dieser Phase so viel Qualität wie möglich einzubauen. Bei der Auslegung eines Isolators für einen bestimmten Prozess sollten folgende Punkte berücksichtigt werden:
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- Kenntnis der Prozessschritte
- Wahl zwischen Über- und Unterdruck-Isolatoren
- Wahl zwischen offenen (kontinuierlicher Prozess) oder geschlossenen (Batch-Prozess) Isolatoren
- Entscheidung darüber, ob eine unidirektionale oder eine turbulente Strömung erforderlich ist
- Auswahl der geeigneten kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Transfersysteme für den Ein- und/oder Austritt von Komponenten
- Anfertigung eines im Wesentlichen identischen Modells des fertigen Isolators
- Simulation des Prozesses mit vollständiger Berücksichtigung von Ermüdungsfaktoren
- Identifizierung der Baumaterialien
- Erstellung einer detaillierten Funktionsbeschreibung einschließlich detaillierter Zeichnungen
Ein wichtiger zusätzlicher Aspekt ist die Auswahl realistischer Dichtheitskriterien für den Isolator, die den Prozessanforderungen und den Fertigungsmöglichkeiten entsprechen. Isolatoren sind zum Schutz des aseptischen Prozesses auf die Unversehrtheit der physischen Barriere angewiesen, weshalb häufige Integritätstests erforderlich sind.
Eine weitere wichtige Überlegung betrifft die Luft und den Luftstrom. Zunächst darf die Luft nicht unterbrochen werden, und es sollten keine Turbulenzen entstehen, die eine wirksame Entfernung der durch den Eingriff erzeugten Partikel verhindern oder Fremdpartikel mitreißen und in den Prozess tragen könnten. Dies wird in der Regel durch Studien zur Visualisierung des Luftstroms (Rauchstudien) durchgeführt.
Die Anforderungen variieren je nach Anwendung, z. B. bei Sterilitätstests und Apothekenisolatoren in kleinem Maßstab, bei Unterdruckisolatoren für gefährliche Stoffe und bei komplexen Systemen für pharmazeutische Herstellungsprozesse in größerem Maßstab. Die für die Ersteinrichtung und die für die Routineüberwachung verwendeten Prüfdrücke und Grenzwerte können ebenfalls variieren, um Temperaturschwankungen zwischen den Prüfungen zu berücksichtigen.
Idealer Hintergrund der Isolatorprozesse
Lassen Sie uns die Prozesse im Isolator vertiefen. Das Auspacken, der Zusammenbau und die Vorbereitung von sterilisierten Geräten, Komponenten und Zubehörteilen mit direktem oder indirektem Produktkontakt sollten als aseptischer Prozess behandelt und in einer Klasse A mit Klasse B durchgeführt werden. Das Einrichten der Abfüllanlage und das Abfüllen des sterilen Produkts sollten als aseptischer Prozess behandelt und in einem Grad A mit Grad B Hintergrund durchgeführt werden. Wird ein Isolator verwendet, so sollte der Hintergrund den Anforderungen von Abschnitt 4.20 genügen.
Was ist der ideale Hintergrund für einen Prozess im Isolator? Und was muss eine angemessene Risikoanalyse beinhalten, um Kontaminationsrisiken zu vermeiden?
Während das Innere des Isolators die Anforderungen der Klasse A erfüllen muss, ist es nicht erforderlich, dass der Isolator in einem Bereich der Klasse B liegt. EU-Anhang 1 schreibt mindestens einen Hintergrund der Klasse D vor, obwohl viele Unternehmen die Klasse C verwenden. Dies bedeutet auch, dass die Betreiber nicht an die Normen der Klasse A/B gebunden sind.
Der Isolator ist daher nicht vollständig durch das klassische Reinraum von Grad D bis Grad A geschützt, und es gibt eine Reihe zusätzlicher Anforderungen, die für einen erfolgreichen Betrieb entscheidend sind.
Während des Aufbaus können die Isolatoren zur Umgebung hin offen sein (Grad D oder Grad C), so dass eine validierte biologische Dekontamination aller Oberflächen erforderlich ist. Dies gilt sowohl für die Oberflächen des Isolators selbst als auch für alle in den Isolator eingebrachten Materialien und Geräte, bevor das System geschlossen wird. Die Biodekontamination erfolgt in der Regel durch ein gasförmiges Biodekontaminationsverfahren, z. B. mit Wasserstoffperoxiddampf. Eine 6-fache Reduzierung der Sporenbelastung gilt als Nachweis für eine wirksame Biodekontamination.
Verpackungen für Isolatorprozesse
Materialien in und aus den Isolatoren. Die Vorbereitung des Materials für das Einbringen in den Isolator ist ein langwieriger und äußerst heikler Prozess. Viele pharmazeutische Unternehmen lagern diesen Prozess aus, was eine ordnungsgemäße Verpackung in entsprechend verpackten BetaBags erfordert.
Was sind die unverzichtbaren Elemente, die die Qualität eines Verpackungsdienstleisters bestimmen?
Der Transfer von Materialien in den und aus dem Isolator stellt ein großes Risiko dar. Um die Anforderungen zu erfüllen, die:
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- alle Materialien, die in den Bereich der Klasse A gelangen, sterilisiert werden und
- der Isolator bleibt während des Betriebs physisch geschlossen
Bei kleinen Chargen ist es unter Umständen möglich, alle benötigten Teile zu verpacken und zu sterilisieren. Diese können dann vor dem Verschließen und der Bio-Dekontamination in den Isolator geladen werden. Bei größeren Mengen müssen die Materialien sterilisiert und durch die physische Barriere des Isolators transportiert werden, wobei die Sterilität der Güter und die Integrität des Isolators erhalten bleiben müssen. Dies wird im Allgemeinen durch den Einsatz von Transfer-Isolatoren oder Rapid Transfer Ports (RTPs) erreicht.
Transferisolatoren werden am Verarbeitungsisolator befestigt. Steril verpackte Materialien werden in den Transfer-Isolator geladen und die Oberfläche wie oben beschrieben dekontaminiert. Nach der Bio-Dekontamination kann die Verbindung zwischen dem Transfer-Isolator und dem Verarbeitungsisolator geöffnet werden.
RTPs verwenden Alpha-Beta-Verbindungen, die sicherstellen, dass die kontaminierten Seiten des RTPs und der Isolatortüren beim Andocken aneinander abdichten und eine kontaminationsfreie Verbindung gewährleisten. RTPs können so konstruiert werden, dass Materialien wie z. B. Stopfen im RTP sterilisiert werden können.
Ein ähnliches Konzept gibt es bei Sterilisationsbeuteln mit Andocksystem. Gegenstände wie Fläschchenstopfen werden in flexiblen Beuteln sterilisiert, die einen Alpha-Beta-Anschluss haben, mit dem der Beutel direkt an die Wand eines Isolators oder RABS angedockt werden kann. Das Alpha-Beta-System ist so konzipiert, dass die äußeren, unsterilen Oberflächen beider Einheiten miteinander verriegeln und sich dann öffnen, um einen sterilen Weg für die Entnahme der Stopfen zu schaffen.
Schlussfolgerungen
Die Kontaminationskontrollstrategie, die dem neuen Anhang 1 zugrunde liegt, stützt sich auf das Qualitäts-Risikomanagement: Die Bewertung von Risiken auf wissenschaftlicher Grundlage und eine angemessene Reaktion darauf sind der wahre Schlüssel zur Anpassung an die neuen Anforderungen. Und wie ein Dominoeffekt hat die Risikoanalyse die Entwicklung neuer unterstützender Technologien ausgelöst, die für klassifizierte Umgebungen entscheidend sind.
Dr. Tim Sandle ist pharmazeutischer Mikrobiologe, Wissenschaftsautor und Journalist. Er ist Diplom-Biologe und hat einen erstklassigen Abschluss in Angewandter Biologie, einen Master-Abschluss in Pädagogik und einen Doktortitel der Universität Keele.
Interview von Cristina Masciola, AM- Marketing & Communication Manager
