La revisión del anexo 1 está exigiendo un gran esfuerzo a la industria de las ciencias de la vida; desde el establecimiento de nuevos procesos hasta la formación del personal, pasando por la gestión de los incumplimientos, la industria debe adaptarse en particular a los nuevos requisitos sobre la estrategia de control de la contaminación y a los elementos esenciales necesarios para desarrollar un sistema sólido de garantía de la esterilidad.
Uno de los procesos más discutidos es el autoclave y los riesgos que conlleva.
Hablamos de ello con Tim Sandlemicrobiólogo, escritor y periodista científico, conocido como uno de los mayores expertos en la materia.
Evaluación del impacto del nuevo anexo 1 en la producción farmacéutica
Nuestra entrevista comienza con una evaluación del impacto global del nuevo anexo 1 sobre las estrategias de control de la contaminación en la industria farmacéutica. Dr. Tim Sandle, la nueva revisión del anexo 1 se caracteriza por una visión "holística" del control de la contaminación. ¿Cuáles son las consecuencias más inmediatas de este nuevo enfoque?
Muchas instalaciones han desarrollado enfoques para el control de la contaminación, pero la invitación del anexo es reunirlo todo para ofrecer una visión holística que abarque la estructura, la justificación, las no conformidades y el nivel de riesgo y las medidas correctoras en relación con éstas.
Una estrategia de control de la contaminación es un sistema que tiene en cuenta todos los elementos integrantes de la producción farmacéutica. La mejor forma de aplicarla es utilizando los principios de gestión de riesgos para la calidad y las evaluaciones de riesgos de apoyo para el control y la vigilancia de la contaminación (la detectabilidad del suceso de contaminación).
Como ética de gestión, los procesos, equipos, instalaciones y actividades de producción deben llevarse a cabo de acuerdo con los principios de gestión de riesgos que proporcionan un medio proactivo de identificar, evaluar científicamente y controlar los riesgos potenciales para la calidad.
La estrategia de cada centro varía, pero los temas comunes incluyen: contaminación microbiana, limpieza y desinfección, garantía de esterilidad, diseño de las instalaciones, contaminación química y por partículas.
Aparte de la contaminación microbiana, otras formas de contaminación pueden deberse a errores de mezcla, daños en el envase primario o secundario, problemas de distribución y fluctuaciones medioambientales. En general, hay que centrarse en reducir la probabilidad de contaminación y el potencial de contaminación cruzada. Esto requiere procedimientos y controles científicos y técnicos.
El formato debe ser el de un documento o serie de documentos enlazados, elaborados para reflejar la estrategia a escala del emplazamiento para minimizar el control de la contaminación.
Es importante que la estrategia sea un documento vivo y que se actualice en relación con el control de cambios, el desarrollo de procesos, las desviaciones recurrentes y otros documentos de calidad.
Desafíos en los procesos de esterilización
¿A qué retos se enfrenta la industria farmacéutica en los procesos de esterilización con respecto a los requisitos del nuevo anexo 1?
Quizás el cambio más significativo se refiere a la esterilización de los equipos utilizados para el procesamiento aséptico. El borrador de 2017 establecía que las superficies críticas con impacto directo debían esterilizarse (como el colector de llenado o el vaso de la tapa); con la revisión de 2020, sin embargo, se exige la esterilización de las partes en contacto directo e indirecto. Esto podría suponer un reto para las instalaciones que cuentan tanto con aisladores como con dispositivos RABS.
Existe una actualización específica para los productos liofilizados en términos de liofilizadores. Se trata de liofilizadores que se cargan o descargan manualmente. En este caso, los liofilizadores deben esterilizarse antes de cada carga.
Otros puntos importantes del anexo 1 incluyen el requisito de que el agua de alimentación de un generador de vapor puro (vapor limpio) esté adecuadamente purificada para alcanzar los niveles químicos y de endotoxinas requeridos, evaluados por los requisitos de control y ensayo farmacopeico del agua para inyección. En cuanto al requisito químico, el vapor utilizado como agente esterilizante directo no debe contener aditivos a un nivel que pueda causar la contaminación de productos o equipos. Esta parte del proceso debe validarse. El vapor también debe cumplir sistemáticamente los parámetros de gases no condensables, valor de sequedad (fracción de sequedad) y sobrecalentamiento.
El anexo también especifica que cada artículo esterilizado debe inspeccionarse para detectar daños, la integridad del material de embalaje y la humedad al sacarlo del autoclave. Cualquier artículo que no sea apto para su uso, esté dañado o muestre indicios de "carga húmeda" deberá retirarse de la zona de producción y se llevará a cabo una investigación.
La cuestión de la carga húmeda es el factor más preocupante. Cuando el vapor entra en la cámara del autoclave y entra en contacto con el producto, es importante que el vapor colapse (se condense) sobre el producto. De este modo, se transfiere calor a la carga. Sin embargo, la formación de agua debe evacuarse mediante la gestión de condensados o revaporizarse para evitar la contaminación del producto. La eliminación del exceso de agua es importante para evitar el aislamiento por vapor de la carga.
También hay que prestar atención a la presión y su relación con la temperatura. Dado que los autoclaves destruyen los microorganismos por contacto directo con el vapor a la temperatura y presión requeridas durante un tiempo determinado, el control de la presión es importante. Un control deficiente de la presión puede provocar variaciones en la velocidad del vapor.
Cuestiones críticas en la esterilización en autoclave
¿Cuáles son los principales aspectos críticos de esterilización en autoclave?
Algunos de los principales problemas se refieren a las razones del fracaso del ciclo. Comprenderlas es importante para controlar los aspectos críticos. Uno de ellos es el diseño de la carga. Muchas empresas utilizan un enfoque matricial, en el que se validan las peores configuraciones de carga para poder utilizar otras combinaciones de carga sin someterlas a validación. En este caso, hay que prestar atención al diseño de la matriz, para identificar y tener en cuenta todo lo relativo a la carga que pueda afectar a la distribución del vapor de entrada o a la uniformidad de la temperatura. La evaluación también debe tener en cuenta todo lo que pueda eliminar calor de la cámara y afectar a la uniformidad de la temperatura.
A menudo, la matriz se basa en la masa. Sin embargo, hay otros factores que pueden afectar a la esterilización. Entre ellos se incluye la forma del equipo, donde las tuberías o tubos estrechos presentan un desafío particular en términos de penetración del vapor (el centro de la longitud del tubo es el punto más difícil de esterilizar); mientras que la posición más desfavorable dentro de una botella, frasco o cilindro es el centro cerca del fondo del recipiente.
La orientación del equipo también es importante y afecta a la capacidad del elemento para drenar libremente. Si no se sabe con certeza cuál es el caso más desfavorable, se puede realizar un trabajo inicial termométrico (prueba de evaluación de la penetración del calor); esto permite recoger datos sobre la distribución del calor y, en general, se recomienda el estudio de lo que es "difícil de calentar". En el caso de cargas líquidas, debe tenerse en cuenta la viscosidad del líquido, ya que puede afectar a la penetración del calor.
Otro factor es el tipo de material, como elastómeros y acero inoxidable. Si estos tipos de materiales se utilizan combinados, puede ser necesario un equilibrio de ambos para el caso más desfavorable. Sin embargo, si en la práctica los materiales se esterilizan por separado, pueden ser necesarios dos tipos de carga para el peor de los casos.
Materiales: los riesgos del papel médico y las ventajas de Tyvek
Hablemos de los materiales de envasado: a pesar de la fuerte presencia de celulosa, muchos siguen utilizando papel médico. Cuáles son los riesgos y cómo deben abordarse con el nuevo anexo 1?
Los materiales de embalaje, utilizados para envolver los artículos que se van a esterilizar, son probablemente uno de los elementos más importantes del proceso de esterilización. El embalaje proporciona una barrera protectora para el artículo estéril y evita la recontaminación. Cuando se utiliza en el proceso aséptico, el embalaje debe generar pocas partículas.
El papel médico a base de celulosa no es adecuado para salas blancas de grado superior, principalmente debido a la posible liberación de fibras. El anexo 1 hace hincapié en que los productos deben estar libres de partículas visibles. El papel de celulosa no tratado en autoclave también está sujeto a contaminación microbiana, dada la variedad de microbios capaces de hidrolizar la celulosa.
Una alternativa es Tyvek® y Tyvek®/PET-PP. El material Tyvek® está formado por fibras continuas, resistentes y puras de polietileno de alta densidad, desprende pocas partículas y está libre de contaminantes inherentes que puedan suponer un riesgo en entornos críticos. Tyvek® conserva su estabilidad dimensional e integridad y mantiene su resistencia a la tracción, su barrera microbiana y su permeabilidad al aire, necesarias para una esterilización eficaz.
Para hacer la elección correcta, el envase debe estar bien diseñado y tener suficiente porosidad para permitir el paso del vapor. Además, el envase debe ser hidrófugo para garantizar un "campo" estéril. Además, el material del envase no debe cambiar significativamente durante la esterilización ni liberar sustancias que puedan interferir con la acción del vapor.
Validación de la carga del autoclave
Los nuevos requisitos del anexo 1 obligarán a los fabricantes de productos farmacéuticos a revisar sus procesos de validación de cargas en autoclave.
La validación debe diseñarse cuidadosamente para evitar fallos (o fallos con revalidación). El anexo prevé un mayor nivel de detalle e investigación. Los fallos en la inactivación de los indicadores biológicos se deben normalmente a una eliminación inadecuada del aire más que a unas condiciones inadecuadas de temperatura y tiempo.
A veces, los fallos de revalidación pueden atribuirse al uso de indicadores biológicos con valores D mucho más altos que los utilizados para la validación inicial (si los indicadores biológicos utilizados para la revalidación tienen una fuerza mucho mayor que los utilizados para la cualificación inicial. Esto podría ocurrir, por ejemplo, si la cualificación inicial se realizara utilizando un indicador biológico con un valor D de 1,5 minutos y la revalidación se realizara utilizando un indicador biológico con un valor D de 3,0 minutos).
También pueden surgir problemas debido a cambios en los modelos de carga. La forma en que se evalúan los modelos de carga, por ejemplo, la masa frente a la complejidad y la configuración de elementos como las tuberías.
Uno de los problemas será la necesidad de evaluar con más cuidado la calidad del vapor puro. También hay un aspecto material, ya que antes de adoptar cualquier proceso de esterilización, hay que evaluar la idoneidad del producto o del equipo para garantizar que es adecuado para las condiciones de esterilización deseadas.
Criticidad de los productos lavables
¿Cómo valora el uso de productos lavables y cuáles son, en su caso, los puntos críticos de este tipo de elección?
El principal problema de los productos lavables es el número de veces que pueden procesarse y el impacto que esto tiene en la durabilidad del artículo. Los problemas de integridad y el desprendimiento de partículas son dos aspectos preocupantes, junto con otras formas de debilidad estructural y decoloración. Esto afecta no sólo al proceso de lavado, sino también al de esterilización: ambos son procesos agresivos que pueden afectar al material. La elección del agua, el tipo de proceso de esterilización y los parámetros que lo rodean son elecciones importantes para evitar daños y prolongar el ciclo de reprocesado.
Es importante realizar una evaluación cuidadosa y establecer un tiempo máximo de retratamiento adecuado.
Conclusiones
Nos gustaría concluir esta entrevista con una cita del nuevo Anexo 1.
§8.60 Los ítems a ser esterilizados, que no sean productos en envases sellados, deben estar secos, envueltos en un material que permita la remoción del aire y la penetración del vapor e impida la recontaminación después de la esterilización. Todos los artículos cargados deben estar secos al sacarlos del esterilizador. La sequedad de la carga debe confirmarse mediante inspección visual como parte de la aceptación del proceso de esterilización.
La elección de los sistemas de envasado adquiere una gran importancia para ajustarse correctamente a los requisitos del nuevo anexo 1. Como se desprende del texto, de hecho, y de la misma entrevista con Tim Sandle, el éxito del ciclo de esterilización depende de varios factores estrechamente ligados a la selección del material de envasado: sólo un bajo grado de desprendimiento de partículas, una barrera antimicrobiana muy eficaz, una factura que permita una penetración uniforme del vapor y, por último pero no menos importante, la resistencia al desgarro y a la perforación pueden garantizar un correcto ciclo de autoclave.
Tim Sandle es microbiólogo farmacéutico, autor y periodista científico. Es biólogo reconocido y posee una licenciatura en biología aplicada, un máster en educación y un doctorado por la Universidad de Keele.
Entrevista realizada por Cristina Masciola - Directora de Marketing y Comunicación AM
