Die Überarbeitung des Anhangs 1 verlangt der Biowissenschaftsbranche große Anstrengungen ab; von der Einrichtung neuer Verfahren über die Schulung des Personals bis hin zum Umgang mit Verstößen muss sich die Branche insbesondere auf die neuen Anforderungen an die Kontaminationskontrollstrategie und die wesentlichen Elemente einstellen, die für die Entwicklung eines robusten Sterilitätssicherungssystems erforderlich sind.
Eines der meist diskutierten Verfahren ist das Autoklavieren und die damit verbundenen Risiken.
Wir sprachen darüber mit Tim Sandleeinem Mikrobiologen, Autor und Wissenschaftsjournalisten, der als einer der führenden Experten auf diesem Gebiet gilt.
Bewertung der Auswirkungen des neuen Anhangs 1 in der pharmazeutischen Produktion
Unser Interview beginnt mit einer Bewertung der allgemeinen Auswirkungen des neuen Anhangs 1 auf die Kontaminationskontrollstrategien in der pharmazeutischen Industrie. Dr. Tim Sandle, die neue Überarbeitung von Anhang 1 ist durch eine "ganzheitliche" Sichtweise der Kontaminationskontrolle gekennzeichnet. Was sind die unmittelbarsten Folgen dieses neuen Ansatzes?
Viele Einrichtungen haben Konzepte für die Kontaminationskontrolle entwickelt, aber der Anhang soll alles zusammenführen, um einen ganzheitlichen Überblick zu geben, der die Struktur, die Gründe, die Nichtkonformitäten, das Risikoniveau und die entsprechenden Abhilfemaßnahmen umfasst.
Eine Kontaminationskontrollstrategie ist ein System, das alle integralen Elemente der pharmazeutischen Produktion berücksichtigt. Sie lässt sich am besten mit Hilfe von Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements und unterstützenden Risikobewertungen für die Kontaminationskontrolle und -überwachung (die Nachweisbarkeit des Kontaminationsereignisses) umsetzen.
Als Managementethik müssen Prozesse, Anlagen, Einrichtungen und Produktionstätigkeiten gemäß den Grundsätzen des Risikomanagements durchgeführt werden, die ein proaktives Mittel zur Identifizierung, wissenschaftlichen Bewertung und Kontrolle potenzieller Qualitätsrisiken darstellen.
Die Strategien der einzelnen Einrichtungen sind unterschiedlich, aber zu den gemeinsamen Themen gehören: mikrobielle Kontamination, Reinigung und Desinfektion, Sicherstellung der Sterilität, Gestaltung der Einrichtung, chemische und Partikelkontamination.
Abgesehen von der mikrobiellen Kontamination können andere Formen der Kontamination durch Mischfehler, Beschädigung der Primär- oder Sekundärverpackung, Verteilungsprobleme und Umweltschwankungen entstehen. Generell sollte der Schwerpunkt auf der Verringerung der Wahrscheinlichkeit einer Kontamination und des Potenzials einer Kreuzkontamination liegen. Dies erfordert wissenschaftliche und technische Verfahren und Kontrollen.
Das Format sollte das eines verknüpften Dokuments oder einer Reihe von Dokumenten sein, die entwickelt wurden, um die standortweite Strategie zur Minimierung der Kontaminationskontrolle widerzuspiegeln.
Es ist wichtig, dass die Strategie ein lebendiges Dokument ist und dass sie in Bezug auf Änderungskontrollen, Prozessentwicklung, wiederkehrende Abweichungen und andere Qualitätsdokumente aktualisiert wird.
Herausforderungen bei Sterilisationsprozessen
Vor welchen Herausforderungen steht die pharmazeutische Industrie bei Sterilisationsverfahren im Hinblick auf die Anforderungen des neuen Anhangs 1?
Die vielleicht wichtigste Änderung betrifft die Sterilisation der für die aseptische Verarbeitung verwendeten Ausrüstung. Im Entwurf von 2017 hieß es, dass kritische Oberflächen mit direkter Einwirkung sterilisiert werden müssen (wie z. B. der Einfüllstutzen oder der Verschlussbecher); mit der Überarbeitung von 2020 müssen jedoch Teile mit direktem und indirektem Kontakt sterilisiert werden. Dies könnte für Einrichtungen, die sowohl Isolatoren als auch RABS-Geräte verwenden, eine Herausforderung darstellen.
Für gefriergetrocknete Produkte gibt es eine spezielle Aktualisierung in Form von Gefriertrocknern. Dabei handelt es sich um Gefriertrockner, die manuell be- und entladen werden. In diesem Fall müssen die Gefriertrockner vor jeder Beladung sterilisiert werden.
Zu den weiteren wichtigen Punkten in Anhang 1 gehört die Anforderung, dass das Speisewasser eines reinen Dampferzeugers (Reindampf) ausreichend gereinigt sein muss, um die erforderlichen chemischen und Endotoxinwerte zu erreichen, wie sie durch die Überwachungs- und Pharmakopöe-Testanforderungen für Wasser für Injektionszwecke bewertet werden. Was die chemische Anforderung anbelangt, so darf Dampf, der als direktes Sterilisationsmittel verwendet wird, keine Zusatzstoffe in einer Menge enthalten, die eine Kontamination von Produkten oder Geräten verursachen würde. Dieser Teil des Prozesses muss validiert werden. Der Dampf muss außerdem durchgängig die Parameter für nicht kondensierbare Gase, Trockenheitswert (Trockenheitsanteil) und Überhitzung erfüllen.
Der Anhang legt außerdem fest, dass jedes sterilisierte Produkt bei der Entnahme aus dem Autoklaven auf Beschädigung, Unversehrtheit des Verpackungsmaterials und Feuchtigkeit geprüft werden muss . Jedes Teil, das sich als unbrauchbar oder beschädigt erweist oder Anzeichen einer "feuchten Ladung" aufweist, muss aus dem Produktionsbereich entfernt und untersucht werden.
Das Problem der nassen Beladung ist der besorgniserregendste Faktor. Wenn Dampf in die Autoklavenkammer eintritt und mit dem Produkt in Kontakt kommt, ist es wichtig, dass der Dampf auf dem Produkt zusammenfällt (kondensiert). Auf diese Weise wird die Wärme auf die Ladung übertragen. Das entstehende Wasser muss jedoch über das Kondensatmanagement abgeleitet oder wieder verdampft werden, um eine Verunreinigung des Produkts zu vermeiden. Die Entfernung von überschüssigem Wasser ist wichtig, um eine Dampfisolierung der Ladung zu vermeiden.
Auch dem Druck und seiner Beziehung zur Temperatur muss Aufmerksamkeit geschenkt werden. Da Autoklaven Mikroorganismen durch direkten Kontakt mit Dampf bei der erforderlichen Temperatur und dem erforderlichen Druck für eine bestimmte Zeit zerstören, ist die Druckregelung wichtig. Eine unzureichende Druckregelung kann zu Schwankungen der Dampfgeschwindigkeit führen.
Kritische Fragen bei der Sterilisation im Autoklaven
Was sind die wichtigsten kritischen Aspekte der Sterilisation im Autoklaven?
Einige der Hauptprobleme betreffen die Gründe für das Scheitern des Zyklus. Diese zu verstehen ist wichtig, um die kritischen Punkte zu kontrollieren. Eines dieser Probleme ist die Belastungsauslegung. Viele Unternehmen verwenden einen Matrixansatz, bei dem die ungünstigsten Belastungskonfigurationen validiert werden, damit andere Belastungskombinationen verwendet werden können, ohne einer Validierung unterzogen zu werden. In diesem Fall muss auf die Gestaltung der Matrix geachtet werden, um alle Aspekte der Last zu ermitteln und zu berücksichtigen, die sich auf die Dampfverteilung am Einlass oder auf die Temperaturgleichmäßigkeit auswirken können. Bei der Bewertung müssen auch alle Faktoren berücksichtigt werden, die der Kammer Wärme entziehen und die Temperaturgleichmäßigkeit beeinträchtigen können.
Häufig basiert die Matrix auf der Masse. Es gibt jedoch noch andere Faktoren, die die Sterilisation beeinflussen können. Dazu gehört die Form des Geräts, wobei enge Rohre oder Schläuche eine besondere Herausforderung für die Dampfdurchdringung darstellen (die Mitte der Länge des Rohrs ist der schwierigste Punkt für die Sterilisation), während die ungünstigste Position in einer Flasche, einem Kolben oder einem Zylinder die Mitte in der Nähe des Bodens des Behälters ist.
Die Ausrichtung des Geräts ist ebenfalls wichtig und beeinflusst die Fähigkeit des Elements, frei abzulaufen. Besteht Ungewissheit darüber, was den ungünstigsten Fall darstellt, können erste Arbeiten thermometrisch durchgeführt werden (Prüfung der Wärmeeindringung); so können Daten über die Wärmeverteilung gesammelt werden, und die Untersuchung dessen, was "schwer zu erhitzen" ist, wird allgemein empfohlen. Bei flüssigen Lasten muss die Viskosität der Flüssigkeit berücksichtigt werden, da diese die Wärmeeindringung beeinflussen kann.
Ein weiterer Faktor ist die Art des Materials, z. B. Elastomere und rostfreier Stahl. Werden diese Materialtypen in Kombination verwendet, kann für den ungünstigsten Fall ein Ausgleich zwischen beiden erforderlich sein. Werden die Materialien in der Praxis jedoch getrennt sterilisiert, können zwei Arten der Worst-Case-Belastung erforderlich sein.
Materialien: die Risiken von medizinischem Papier und die Vorteile von Tyvek®
Lassen Sie uns über Verpackungsmaterialien sprechen: Trotz des hohen Anteils an Zellulose verwenden viele immer noch medizinisches Papier. Welches sind die Risiken und wie sollten sie mit dem neuen Anhang 1 angegangen werden?
Verpackungsmaterialien, die zum Einpacken der zu sterilisierenden Güter verwendet werden, sind wahrscheinlich eines der wichtigsten Elemente des Sterilisationsprozesses. Die Verpackung bildet eine Schutzbarriere für das Sterilgut und verhindert eine Rekontamination. Bei der Verwendung im aseptischen Verfahren müssen die Verpackungen eine geringe Partikelbildung aufweisen.
Medizinisches Papier auf Zellulosebasis ist für höherwertige Reinräume nicht geeignet, vor allem wegen der möglichen Freisetzung von Fasern. In Anhang 1 wird betont, dass die Produkte frei von sichtbaren Partikeln sein müssen. Nicht autoklaviertes Zellulosepapier unterliegt auch einer mikrobiellen Kontamination, da es eine Reihe von Mikroben gibt, die zur Hydrolyse von Zellulose fähig sind.
Eine Alternative sind Tyvek® und Tyvek®/PET-PP. Das Tyvek®-Material besteht aus durchgehenden, starken, reinen Polyethylenfasern hoher Dichte, gibt kaum Partikel ab und ist frei von inhärenten Verunreinigungen, die in kritischen Umgebungen ein Risiko darstellen könnten. Tyvek® behält seine Dimensionsstabilität und Unversehrtheit sowie seine Zugfestigkeit, mikrobielle Barriere und Luftdurchlässigkeit, die für eine wirksame Sterilisation erforderlich sind.
Um die richtige Wahl zu treffen, muss die Verpackung gut durchdacht sein und eine ausreichende Porosität aufweisen, damit der Dampf durchdringen kann. Darüber hinaus muss die Verpackung wasserabweisend sein, um ein steriles "Feld" zu gewährleisten. Außerdem darf sich das Verpackungsmaterial während der Sterilisation nicht wesentlich verändern oder Stoffe freisetzen, die die Wirkung des Dampfes beeinträchtigen könnten.
Validierung der Autoklavenbeladung
Die neuen Anforderungen des Anhangs 1 werden die Arzneimittelhersteller zwingen, ihre Verfahren zur Validierung der Autoklavenbeladung zu überprüfen.
Die Validierung muss sorgfältig geplant werden, um Fehlschläge (oder Fehlschläge mit Revalidierung) zu vermeiden. Der Anhang sieht ein höheres Maß an Details und Untersuchungen vor. Das Scheitern der Inaktivierung biologischer Indikatoren ist in der Regel eher auf eine unzureichende Luftentfernung als auf unzureichende Temperatur- und Zeitbedingungen zurückzuführen.
Manchmal können Revalidierungsfehler auf die Verwendung von biologischen Indikatoren mit viel höheren D-Werten als bei der Erstvalidierung zurückgeführt werden (wenn die für die Revalidierung verwendeten biologischen Indikatoren eine viel höhere Stärke haben als die für die Erstqualifizierung verwendeten. Dies könnte z. B. der Fall sein, wenn die Erstqualifizierung mit einem biologischen Indikator mit einem D-Wert von 1,5 Minuten und die Revalidierung mit einem biologischen Indikator mit einem D-Wert von 3,0 Minuten durchgeführt wurde).
Probleme können auch aufgrund von Änderungen der Lastmodelle entstehen. Die Art und Weise, in der Lastmodelle bewertet werden, z. B. Masse versus Komplexität und Konfiguration von Elementen wie Rohren.
Ein Problem wird die Notwendigkeit sein, die Qualität des reinen Dampfes genauer zu bewerten. Es gibt auch einen materiellen Aspekt, denn bevor ein Sterilisationsverfahren angewandt wird, muss die Eignung des Produkts oder der Ausrüstung bewertet werden, um sicherzustellen, dass sie für die gewünschten Sterilisationsbedingungen geeignet sind.
Kritikalität von waschbaren Produkten
Wie beurteilen Sie die Verwendung von abwaschbaren Produkten und was sind gegebenenfalls die kritischen Punkte bei dieser Art der Auswahl?
Das Hauptproblem bei waschbaren Produkten besteht darin, wie oft sie verarbeitet werden können und welche Auswirkungen dies auf die Haltbarkeit des Artikels hat. Integritätsprobleme und die Freisetzung von Partikeln sind zwei Bereiche, die neben anderen Formen struktureller Schwächen und Verfärbungen Anlass zur Sorge geben. Dies betrifft nicht nur den Waschprozess, sondern auch die Sterilisation: Beides sind aggressive Prozesse, die das Material angreifen können. Die Wahl des Wassers, die Art des Sterilisationsverfahrens und die damit verbundenen Parameter sind wichtige Entscheidungen, um Schäden zu vermeiden und den Aufbereitungszyklus zu verlängern.
Es ist wichtig, eine sorgfältige Bewertung vorzunehmen und eine angemessene maximale Rückzugszeit festzulegen.
Schlussfolgerungen
Wir möchten dieses Interview mit einem Zitat aus dem neuen Anhang 1 abschließen.
§8.60 Die zu sterilisierenden Güter, mit Ausnahme von Produkten in versiegelten Behältern, sollten trocken und in ein Material eingewickelt sein, das die Entfernung von Luft und das Eindringen von Dampf ermöglicht und eine Rekontamination nach der Sterilisation verhindert. Alle beladenen Güter sollten bei der Entnahme aus dem Sterilisator trocken sein. Die Trockenheit der Beladung sollte durch eine Sichtprüfung im Rahmen der Abnahme des Sterilisationsprozesses bestätigt werden.
Die Wahl des Verpackungssystems ist für die korrekte Anpassung an die Anforderungen des neuen Anhangs 1 äußerst wichtig. Wie aus dem Text und demselben Interview mit Tim Sandle hervorgeht, hängt der Erfolg des Sterilisationszyklus von mehreren Faktoren ab, die eng mit der Auswahl des Verpackungsmaterials verbunden sind: Nur eine geringe Partikelfreisetzung, eine hochwirksame antimikrobielle Barriere, ein Material, das eine gleichmäßige Dampfdurchdringung ermöglicht, und nicht zuletzt eine hohe Reiß- und Perforationsfestigkeit können einen korrekten Autoklavierzyklus gewährleisten.
Tim Sandle ist pharmazeutischer Mikrobiologe, Autor und Wissenschaftsjournalist. Er ist ein anerkannter Biologe und hat einen Abschluss in angewandter Biologie, einen Master-Abschluss in Pädagogik und einen Doktortitel der Universität Keele.
Interview von Cristina Masciola - Marketing & Communication Manager AM
