La révision de l'annexe 1 exige un effort important de la part de l'industrie des sciences de la vie ; de la mise en place de nouveaux processus à la formation du personnel, en passant par la gestion de la non-conformité, l'industrie doit s'adapter en particulier aux nouvelles exigences en matière de stratégie de la maîtrise de la contamination et aux éléments essentiels nécessaires à l'élaboration d'un système d'assurance de la stérilité solide.
L'un des processus les plus discutés concerne l'autoclavage et les risques qui y sont associés.
Nous en avons parlé avec Tim Sandlemicrobiologiste, auteur et journaliste scientifique, reconnu comme l'un des plus grands experts dans ce domaine.
Évaluation de l'impact de la nouvelle annexe 1 sur la production pharmaceutique
Notre entretien débute par une évaluation de l'impact global de la nouvelle annexe 1 sur les stratégies de la maîtrise de la contamination dans l'industrie pharmaceutique. Dr Tim Sandle, la nouvelle révision de l'annexe 1 se caractérise par une vision "holistique" du contrôle de la contamination. Quelles sont les conséquences les plus immédiates de cette nouvelle approche ?
De nombreux établissements ont développé des approches en matière de la maîtrise de la contamination, mais l'annexe invite à les rassembler pour fournir une vue d'ensemble couvrant la structure, la raison d'être, les non-conformités, le niveau de risque et les mesures correctives qui en découlent.
Une stratégie de la maîtrise de la contamination est un système qui prend en compte tous les éléments de la production pharmaceutique. La meilleure façon de la mettre en œuvre est d'utiliser les principes de gestion des risques de qualité et de procéder à des évaluations des risques pour le contrôle et la surveillance de la contamination (la détectabilité de l'événement de contamination).
En tant qu'éthique de gestion, les processus, les équipements, les installations et les activités de production doivent être menés conformément aux principes de gestion des risques qui fournissent un moyen proactif d'identifier, d'évaluer scientifiquement et de contrôler les risques potentiels pour la qualité.
La stratégie de chaque établissement varie, mais les thèmes communs sont : la contamination microbienne, le nettoyage et la désinfection, l'assurance de la stérilité, la conception de l'établissement, la contamination chimique et la contamination par les particules.
En dehors de la contamination microbienne, d'autres formes de contamination peuvent résulter d'erreurs de mélange, de dommages causés aux emballages primaires ou secondaires, de problèmes de distribution et de fluctuations environnementales. En général, l'accent doit être mis sur la réduction de la probabilité de contamination et du potentiel de contamination croisée. Cela nécessite des procédures et des contrôles scientifiques et techniques.
Le format doit être celui d'un document ou d'une série de documents liés, élaborés pour refléter la stratégie de minimisation de la maîtrise de la contamination l'échelle du site.
Il est important que la stratégie soit un document vivant et qu'elle soit mise à jour en fonction des contrôles des changements, du développement des processus, des déviations récurrentes et d'autres documents relatifs à la qualité.
Les défis des processus de stérilisation
Quels sont les défis auxquels l'industrie pharmaceutique est confrontée dans les processus de stérilisation en ce qui concerne les exigences de la nouvelle annexe 1 ?
Le changement le plus important concerne peut-être la stérilisation des équipements utilisés pour le traitement aseptique. Dans le projet de 2017, il était indiqué que les surfaces critiques ayant un impact direct devaient être stérilisées (comme le collecteur de remplissage ou la coupelle du bouchon) ; avec la révision de 2020, cependant, les parties en contact direct et indirect doivent être stérilisées. Cela pourrait constituer un défi pour les établissements disposant à la fois d'isolateurs et de dispositifs RABS.
Il existe une mise à jour spécifique pour les produits lyophilisés en termes de lyophilisateurs. Il s'agit de lyophilisateurs qui sont chargés ou déchargés manuellement. Dans ce cas, les lyophilisateurs doivent être stérilisés avant chaque chargement.
Parmi les autres points importants de l'annexe 1 figure l'exigence selon laquelle l'eau d'alimentation d'un générateur de vapeur pure (vapeur propre) est purifiée de manière adéquate pour atteindre les niveaux requis de substances chimiques et d'endotoxines, tels qu'évalués par les exigences en matière de surveillance et d'essais pharmacopée pour l'eau destinée à l'injection. En ce qui concerne l'exigence chimique, la vapeur utilisée comme agent stérilisant direct ne doit pas contenir d'additifs à un niveau susceptible d'entraîner une contamination des produits ou de l'équipement. Cette partie du processus doit être validée. La vapeur doit également satisfaire en permanence aux paramètres relatifs aux gaz non condensables, à la valeur de siccité (fraction de siccité) et à la surchauffe.
L'annexe précise également que chaque article stérilisé doit être inspecté à sa sortie de l'autoclave pour vérifier qu'il n'est pas endommagé, que les matériaux d'emballage sont intacts et qu'il n'y a pas d'humidité. Tout article jugé impropre à l'usage, endommagé ou présentant des signes de "charge humide" doit être retiré de la zone de production et faire l'objet d'une enquête.
La question de la charge humide est le facteur le plus préoccupant. Lorsque la vapeur pénètre dans la chambre de l'autoclave et entre en contact avec le produit, il est important que la vapeur s'effondre (se condense) sur le produit. De cette manière, la chaleur est transférée au chargement. Toutefois, la formation d'eau doit être évacuée par la gestion des condensats ou revaporisée afin d'éviter la contamination du produit. L'élimination de l'eau excédentaire est importante pour éviter l'isolation de la charge par la vapeur.
Il faut également prêter attention à la pression et à sa relation avec la température. Étant donné que les autoclaves détruisent les micro-organismes par contact direct avec de la vapeur à la température et à la pression requises pendant une durée spécifique, le contrôle de la pression est important. Un mauvais contrôle de la pression peut entraîner des variations de la vitesse de la vapeur.
Questions critiques concernant la stérilisation en autoclave
Quels sont les principaux aspects critiques de la stérilisation en autoclave?
Certains des principaux problèmes concernent les raisons de l'échec du cycle. Il est important de les comprendre afin de maîtriser les problèmes critiques. L'un d'entre eux est la conception de la charge. De nombreuses entreprises utilisent une approche matricielle, dans laquelle les pires configurations de charge sont validées pour permettre l'utilisation d'autres combinaisons de charge sans être soumises à la validation. Dans ce cas, il convient de prêter attention à la conception de la matrice, de manière à identifier et à prendre en compte tout ce qui, dans la charge, peut affecter la distribution de la vapeur à l'entrée ou l'uniformité de la température. L'évaluation doit également tenir compte de tout ce qui peut retirer de la chaleur de la chambre et affecter l'uniformité de la température.
La matrice est souvent basée sur la masse. Cependant, d'autres facteurs peuvent affecter la stérilisation. Il s'agit notamment de la forme de l'équipement, où les tuyaux ou tubes étroits présentent un défi particulier en termes de pénétration de la vapeur (le centre de la longueur du tube est le point le plus difficile à stériliser) ; tandis que la position la plus défavorable à l'intérieur d'une bouteille, d'un flacon ou d'un cylindre est le centre près du fond du conteneur.
L'orientation de l'équipement est également importante et influe sur la capacité de l'élément à s'écouler librement. En cas d'incertitude sur ce qui constitue le cas le plus défavorable, un travail initial peut être entrepris par voie thermométrique (test d'évaluation de la pénétration de la chaleur) ; cela permet de recueillir des données sur la distribution de la chaleur et l'étude de ce qui est "difficile à chauffer" est généralement recommandée. Dans le cas de charges liquides, la viscosité du liquide doit être prise en compte, car elle peut affecter la pénétration de la chaleur.
Un autre facteur est le type de matériau, comme les élastomères et l'acier inoxydable. Si ces types de matériaux sont utilisés en combinaison, il peut être nécessaire d'équilibrer les deux pour le cas le plus défavorable. Toutefois, si, dans la pratique, les matériaux sont stérilisés séparément, deux types de charge dans le cas le plus défavorable peuvent être nécessaires.
Matériaux : les risques du papier médical et les avantages du Tyvek®.
Parlons des matériaux d'emballage : malgré la forte présence de cellulose, nombreux sont ceux qui utilisent encore du papier médical. Quels sont les risques et comment les traiter avec la nouvelle annexe 1 ?
Les matériaux d'emballage, utilisés pour emballer les articles à stériliser, sont probablement l'un des éléments les plus importants du processus de stérilisation. L'emballage constitue une barrière protectrice pour l'article stérile et empêche la recontamination. Lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'un processus aseptique, les emballages doivent générer peu de particules.
Le papier médical à base de cellulose ne convient pas aux salles propres qualité supérieure, principalement en raison de la libération potentielle de fibres. L'annexe 1 souligne que les produits doivent être exempts de particules visibles. Le papier cellulosique non autoclavé est également sujet à une contamination microbienne, étant donné la gamme de microbes capables d'hydrolyser la cellulose.
Une alternative est le Tyvek® et le Tyvek®/PET-PP. Le matériau Tyvek® est constitué de fibres continues, solides et pures de polyéthylène haute densité. Il libère peu de particules et ne contient pas de contaminants inhérents qui pourraient présenter un risque dans les environnements critiques. Tyvek® conserve sa stabilité dimensionnelle et son intégrité, ainsi que sa résistance à la traction, sa barrière microbienne et sa perméabilité à l'air nécessaires à une stérilisation efficace.
Pour faire le bon choix, l'emballage doit être bien conçu et présenter une porosité suffisante pour laisser passer la vapeur. En outre, l'emballage doit être hydrofuge pour garantir un "champ" stérile. En outre, le matériau d'emballage ne doit pas changer de manière significative au cours de la stérilisation ni libérer de substances susceptibles d'interférer avec l'action de la vapeur.
Validation de la charge de l'autoclave
Les nouvelles exigences de l'annexe 1 obligeront les fabricants de produits pharmaceutiques à revoir leurs processus de validation de la charge des autoclaves.
La validation doit être soigneusement conçue pour éviter les échecs (ou les échecs lors de la revalidation). L'annexe prévoit un niveau de détail et d'investigation plus élevé. L'inactivation des indicateurs biologiques est généralement due à une élimination insuffisante de l'air plutôt qu'à des conditions de température et de durée inadéquates.
Parfois, les échecs de revalidation peuvent être attribués à l'utilisation d'indicateurs biologiques ayant des valeurs D beaucoup plus élevées que celles utilisées pour la validation initiale (si les indicateurs biologiques utilisés pour la revalidation ont une force beaucoup plus élevée que ceux utilisés pour la qualification initiale. Cela peut se produire, par exemple, si la qualification initiale a été effectuée à l'aide d'un indicateur biologique ayant une valeur D de 1,5 minute et que la revalidation a été effectuée à l'aide d'un indicateur biologique ayant une valeur D de 3,0 minutes).
Des problèmes peuvent également survenir en raison de changements dans les modèles de charge. La manière dont les modèles de charge sont évalués, par exemple la masse par rapport à la complexité et à la configuration d'éléments tels que les tuyaux.
L'un des problèmes sera la nécessité d'évaluer plus soigneusement la qualité de la vapeur pure. Il y a également un aspect matériel, car avant d'adopter un processus de stérilisation, il faut évaluer l'adéquation du produit ou de l'équipement pour s'assurer qu'il convient aux conditions de stérilisation souhaitées.
Criticité des produits lavables
Comment évaluez-vous l'utilisation de produits lavables et quels sont, le cas échéant, les points critiques de ce type de choix ?
Le principal problème des produits lavables est le nombre de fois où ils peuvent être traités et l'impact que cela a sur la durabilité de l'article. Les problèmes d'intégrité et la libération de particules sont deux domaines préoccupants, de même que d'autres formes de faiblesse structurelle et de décoloration. Cela concerne non seulement le processus de lavage, mais aussi la stérilisation : tous deux sont des processus agressifs qui peuvent affecter le matériau. Le choix de l'eau, le type de processus de stérilisation et les paramètres qui l'entourent sont des choix importants à faire pour éviter les dommages et prolonger le cycle de retraitement.
Il est important de procéder à une évaluation minutieuse et d'établir un délai de retraitement maximal approprié.
Conclusions
Nous aimerions conclure cet entretien par une citation de la nouvelle annexe 1.
§8.60 Les articles à stériliser, autres que les produits contenus dans des récipients scellés, devraient être secs, sachets dans un matériau permettant l'évacuation de l'air et la pénétration de la vapeur et empêchant toute recontamination après la stérilisation. Tous les articles chargés devraient être secs lorsqu'ils sont retirés du stérilisateur. La sécheresse du chargement devrait être confirmée par une inspection visuelle dans le cadre de l'acceptation du processus de stérilisation.
Le choix des systèmes d'emballage devient extrêmement important pour s'aligner correctement sur les exigences de la nouvelle annexe 1. Comme on peut le voir dans le texte et dans le même entretien avec Tim Sandle, le succès du cycle de stérilisation dépend de plusieurs facteurs étroitement liés à la sélection du matériau d'emballage : seuls un faible degré de libération de particules, une barrière antimicrobienne très efficace, une facture permettant une pénétration uniforme de la vapeur et, enfin, une résistance à la déchirure et à la perforation peuvent garantir un cycle d'autoclave correct.
Tim Sandle est microbiologiste pharmaceutique, auteur et journaliste scientifique. Biologiste reconnu, il est titulaire d'une licence en biologie appliquée, d'une maîtrise en éducation et d'un doctorat de l'université de Keele.
Interview par Cristina Masciola - Marketing & Communication Manager AM
