Reinigung und Desinfektion im neuen Anhang 1: Interview mit Tim Sandle

"Damit die Desinfektion wirksam ist, sollte eine vorherige Reinigung zur Entfernung von Oberflächenverunreinigungen durchgeführt werden. Reinigungsprogramme sollten Desinfektionsmittelrückstände wirksam entfernen. Es sollte mehr als eine Art von Desinfektionsmittel verwendet werden, um sicherzustellen, dass ihre kombinierte Verwendung wirksam gegen Bakterien und Pilze ist, auch wenn sie unterschiedliche Wirkungsweisen haben. Die Desinfektion sollte die regelmäßige Verwendung eines sporiziden Mittels umfassen.

Erneut sprachen wir mit Tim SandleMikrobiologe, Autor und Wissenschaftsjournalist, der als einer der führenden Experten auf diesem Gebiet bekannt ist, um in angemessener Weise zu erörtern, vor welchen Herausforderungen die pharmazeutische Industrie bei der Anpassung der Reinigung und Desinfektion an die Anforderungen von Anhang 1 steht.

Rotation der Desinfektionsmittel

In der neuesten Fassung von Anhang 1 heißt es in Absatz 4.33: "Es sollte mehr als eine Art von Desinfektionsmittel verwendet werden, um sicherzustellen, dass ihre kombinierte Verwendung gegen Bakterien und Pilze wirksam ist, wenn sie unterschiedliche Wirkungsweisen haben". Es scheint also, dass zusätzlich zu einem sporiziden Mittel mehrere gegen Bakterien und Pilze wirksame Produkte verwendet werden sollten. Ist die Rotation mit zwei Produkten (ein Bakterizid/Fungizid und ein Sporizid), die bereits von vielen Pharmaunternehmen verwendet wird, akzeptabel?

Bei der Auswahl der Desinfektionsmittel für Reinraum entscheiden sich viele Anwender für zwei oder mehr Desinfektionsmittel. Wenn ein Sporizid ein regelmäßig verwendetes Mittel ist, sollten zwei Desinfektionsmittel ausreichend sein.

Die Rotation ist aus mehreren Gründen wichtig:

• • Die meisten Desinfektionsmittel verfügen nicht über ein vollständiges Wirkungsspektrum, das gegen alle Mikroorganismen wirksam ist (Wirkungsspektrum ist die Fähigkeit des Desinfektionsmittels, verschiedene Arten von Mikroorganismen und Mikroorganismen in unterschiedlichen physiologischen Zuständen abzutöten). Die üblicherweise verwendeten Desinfektionsmittel wirken oft gegen vegetative Zellen, sind aber nicht sporizid. Um eine wirksame Kontaminationskontrolle aufrechtzuerhalten, wird die Beseitigung von bakteriellen Endosporen durch ein sporizides Desinfektionsmittel empfohlen (diese werden manchmal auch als hochwirksame Desinfektionsmittel bezeichnet). In diesem Fall würde ein Sporizid im Wechsel mit einem nicht sporiziden Desinfektionsmittel verwendet werden.
  • Die Desinfektionsmittel mit den Formulierungen, die gegen das größte Spektrum von Mikroorganismen wirksam sind, sind oft teuer. Daher verwenden viele Hersteller täglich oder wöchentlich ein allgemeines Breitspektrum-Desinfektionsmittel und wöchentlich oder monatlich ein sporizides Desinfektionsmittel (eine Entscheidung, die oft auf den Ergebnissen der mikrobiologischen Umweltüberwachung und der Charakterisierung der isolierten Mikroorganismen beruht).
  • Einige Desinfektionsmittel, wie z. B. Sporizide, sind ätzend. Das Risiko für die Oberflächen kann zwar durch Abspülen verringert werden, doch wird manchmal eine Rotation durchgeführt, um das Risiko von Schäden an der Reinraum und den Arbeitstischen zu verringern.
  • Der Wechsel zwischen zwei Desinfektionsmitteln kann auch die Möglichkeit der Entwicklung resistenter Stämme von Mikroorganismen verringern. Während das Phänomen der mikrobiellen Resistenz bei Antibiotika Anlass zu großer Sorge gibt, gibt es nur wenige Daten, die die Entwicklung einer Resistenz gegen Desinfektionsmittel belegen. Nichtsdestotrotz bleibt dies eine regulatorische Erwartung.

Die Gründe für die Rotation liegen also entweder in dem Wunsch, die Wirkungsweise zu erweitern, oder in den zu erwartenden regulatorischen Bedenken.

Effektive Reinigung und Desinfektion

Die Reinigung und Desinfektion betrifft Böden, Wände, Decken, aber auch Maschinen und Geräte sowie oft schwer zugängliche Flächen. Welche Reinigungs- und Desinfektionsmethoden sind in dieser Hinsicht am wirksamsten?

Dies hängt von den jeweiligen Umständen ab, jedoch sind gute Anwendungstechniken wichtig, zum Beispiel bei der Bodenreinigung und -desinfektion:

• • Entweder rollen Sie den gesamten Boden mit einer klebrigen Walze ab, um alle losen Verschmutzungen und Fasern zu entfernen, und bringen alle Geräte in die dem Ausgang nächstgelegene Hälfte des Raumes, oder Sie wischen den Boden mit einer neutralen Reinigungslösung und einem Mopp und Eimer.
  • Verwenden Sie mit Desinfektionsmittel imprägnierte Wischtücher und Mopps (alternativ kann auch ein Mopp mit einer vorbereiteten Desinfektionslösung verwendet werden).
  • Wischen Sie die Hälfte des Bodens mit überlappenden Wischbewegungen ab, wobei Sie methodisch vorgehen, indem Sie an der am weitesten entfernten Stelle beginnen und in einer geraden Linie auf sich selbst zugehen. Ersetzen Sie den Wischmopp, wenn das Tuch sichtbar verschmutzt oder trocken ist.
  • HINWEIS: Besondere Aufmerksamkeit sollte den Ecken und Kanten gewidmet werden.
  • Lassen Sie die Desinfektionslösung für die vom Hersteller empfohlene Einwirkzeit auf der Oberfläche, damit das Desinfektionsmittel seine Wirkung entfalten kann.
  • Entfernen Sie den Moppkopf und entsorgen Sie ihn.
  • Setzen Sie einen zweiten Moppkopf mit einem ethanolgetränkten Mopptuch ein (alternativ kann ein Mopp mit einer fertigen Alkohollösung verwendet werden).
  • Wischen Sie nach der vorgegebenen Zeit mit dem frischen Moppkopf in überlappenden Wischbewegungen nach, um alle Rückstände zu entfernen, und gehen Sie dabei methodisch vor, indem Sie an der am weitesten entfernten Stelle beginnen und in einer geraden Linie auf sich selbst zugehen. Ersetzen Sie das Mopptuch, wenn es sichtbar verschmutzt oder trocken ist.

Einsatz von Begasung

Ist es ratsam, in Fällen, in denen die Desinfektion schwierig ist, eine Begasung durchzuführen?

Ja, und dies ist immer ratsam nach Ereignissen, die zu hohen Kontaminationsraten führen können, wie z. B. Wartungsarbeiten oder die Stilllegung einer Anlage. Begasungsmethoden sind für die Dekontamination des Gebäudeinneren vorteilhaft, da sie sich leicht verteilen lassen, in schwer zugängliche Bereiche eindringen, das gesamte Innenvolumen des Raumes dekontaminieren (nicht nur die Oberflächen) und weniger arbeitsintensiv sind als viele Sprühmethoden. Optimale Mittel sind Wasserstoffperoxid und Chlordioxid.

Es muss auf die Konzentration und die Verweilzeit, die Kontrolle der Temperatur und der Luftfeuchtigkeit sowie auf den Mechanismus der Verteilung des Begasungsmittels geachtet werden. Jeder dieser Faktoren trägt zur Gesamtwirkung bei.

"Die Beförderung von Material oder Ausrüstung aus einem niedriger eingestuften oder nicht eingestuften Bereich in einen

höherwertige saubere Bereiche sollten einer risikoadäquaten Reinigung und Desinfektion gemäß dem CCS unterzogen werden.

Die Kontaminationskontrollstrategie bezieht sich auf eine risikoadäquate Reinigung und Desinfektion.

Validierung

Die Validierung von Reinigungs- und Desinfektionsmitteln sowie die Validierung der Reinigung ist ein sehr wichtiger Schritt: Welche Maßnahmen sind obligatorisch?

Die Validierungsstudien sind in drei Abschnitte unterteilt: Suspensionstests (Phase 1 und 2) zur Bewertung der Reduzierung einer bekannten Organismenpopulation, die direkt in eine Probe des flüssigen Desinfektionsmittels beimpft wird, Oberflächentests (Phase 2) zur Bewertung der Fähigkeit eines Desinfektionsmittels, die Anzahl der herausfordernden Organismen auf einer geimpften Oberfläche zu reduzieren, und Feldversuche (Phase 3) eine abschließende Bewertung der Umweltüberwachungsdaten zur Validierung des Ansatzes.

Bei Suspensionsverfahren wird die Reduktion= einer bekannten Organismenpopulation bewertet, die direkt in eine Probe des flüssigen Desinfektionsmittels geimpft wird. Nach der Inokulation und der Einhaltung einer vorgegebenen Kontaktzeit werden Proben der inokulierten Substanz entnommen, neutralisiert und im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollsuspension auf Überlebensfähigkeit untersucht. Da die Simulation von Organismenfilmen auf den spezifischen Umweltoberflächen bei dieser Methode nicht berücksichtigt wird, wird empfohlen, Tests auf der Grundlage von Suspensionen nur für ein erstes Screening von Desinfektionsmitteln zu verwenden.

Bei den Oberflächentests wird eine Mischung aus dem Problemorganismus und gegebenenfalls einer Störsubstanz (z. B. einem Protein, um schmutzige Bedingungen zu simulieren) auf einen Oberflächencoupon aliquotiert. Der Flächencoupon wird aus einer repräsentativen Fläche im Reinraum hergestellt (hier müssen mehrere verschiedene Materialien getestet werden, um zu zeigen, wie das Desinfektionsmittel wirkt). Diesem wird eine Menge des Testdesinfektionsmittels zugesetzt. Die Lösungen werden für die erforderliche Einwirkzeit stehen gelassen. Nach Ablauf der Kontaktzeit wird der Coupon in eine Neutralisationslösung überführt. Wie beim Suspensionsversuch werden dann nach ausreichender Neutralisationszeit die überlebenden Mikroorganismen durch Ausplattieren oder Filtrieren der Desinfektionsmittel-Neutralisationslösung mit Hilfe einer mikrobiellen Kulturmethode bestimmt.

Eine mögliche Reihe von Oberflächen, die in Frage kommen (dies hängt von der Einrichtung ab), sind:

• • Rostfreier Stahl
  • Glas
  • Aluminium
  • Epoxy
  • Emaille
  • Acryl
  • Mipolam
  • Vinyl
  • Hartholz
  • Kunststoff
  • Plexiglas
  • Chrom

Nach der Prüfung sollte ein Bericht erstellt werden, der das Ergebnis der Prüfung der Wirksamkeit des Desinfektionsmittels in Bezug auf die Akzeptanzkriterien enthält. Besteht ein Desinfektionsmittel die Prüfung und wird es damit für geeignet befunden, müssen die Verfahren Reinraum die während der Qualifizierung angewandten Praktiken widerspiegeln, wie z. B. die Konzentration des Desinfektionsmittels, die Einwirkzeit und die Art der Anwendung auf den Oberflächen. Die endgültige Annahme des Desinfektionsmittels muss dann auf einer Folgebewertung oder einem Feldversuch beruhen, der eine Bewertung der Keimzahlen und der wiedergefundenen Arten umfasst.

Verwendung von sterilen Konzentraten

"Desinfektions- und Reinigungsmittel, die in Bereichen der Klassen A und B verwendet werden, sollten vor der Verwendung steril sein. Für Desinfektionsmittel, die in den Klassen C und D verwendet werden, kann ebenfalls Sterilität verlangt werden, sofern dies im CCS festgelegt ist. Werden die Desinfektions- und Reinigungsmittel vom Hersteller des sterilen Produkts verdünnt/aufbereitet, sollte dies so geschehen, dass eine Kontamination verhindert wird, und sie sollten auf mikrobielle Verunreinigung überwacht werden. Verdünnungen sollten in zuvor gereinigten (und ggf. sterilisierten) Behältern aufbewahrt und nur für den festgelegten Zeitraum gelagert werden. Werden die Desinfektions- und Reinigungsmittel "konfektioniert" geliefert, können die Ergebnisse von Analyse- oder Konformitätszertifikaten akzeptiert werden, sofern die entsprechende Verkäuferqualifikation erfolgreich abgeschlossen wurde.

Innerbetriebliche Aufbereitung: In der neuesten Fassung von Anhang 1 wird mehr Gewicht auf die innerbetriebliche Aufbereitung von Reinigungs- und Desinfektionsmitteln sowie auf die Verwendung von WFI-Wasser gelegt.

Was halten Sie von der Verwendung von sterilen Konzentraten bei Reinigungs- und Desinfektionsverfahren?

Ob ein Konzentrat oder eine gebrauchsfertige Lösung verwendet wird, ist jedem Anwender selbst überlassen. Beide Methoden sind wirksam.

Insbesondere viele Unternehmen, die auf die Produktion von Unterisolierungen umstellen, erwägen die Verwendung von konzentrierten Produkten für Außenbereiche der Klasse C/D. Würden Sie deren Verwendung empfehlen? Wenn ja, mit welchem Verfahren?

Ja, es gibt keine Bedenken, vor allem nicht in Reinräumen der unteren Klassen. Wichtig ist, dass die Verdünnung korrekt ist und dass die richtige Wasserqualität verwendet wird.

Ausbildung des Personals

Personalschulung: Mit dem neuen Anhang 1 und den immer strengeren Vorschriften für die Reinigung und Desinfektion ist die Personalschulung ein wichtiger Punkt. Gibt es mit dem neuen Anhang 1 auch Änderungen bei den Schulungsmethoden?

Der Anhang könnte noch weiter gehen, was die Ausbildung betrifft. Eine angemessene Schulung des gesamten Personals, das mit Desinfektionsmitteln umgeht, ist unerlässlich. Diese Schulung sollte alle relevanten Mitarbeiter, einschließlich des in der Einrichtung tätigen Vertragspersonals, umfassen. Eine Dokumentation dieser Schulung ist unerlässlich. Das gesamte Personal sollte die Bedeutung von cGMP verstehen. Für neue Mitarbeiter könnte diese Schulung Teil der GMP-Einführung sein. Ein im Voraus festgelegtes Schulungsprogramm sollte vorhanden sein und dokumentiert werden, ebenso wie ein System zur Messung der Wirksamkeit der Schulung. Das gesamte Personal sollte in guten Reinigungstechniken unter Verwendung der entsprechenden Ausrüstung geschult werden. Das gesamte Personal sollte mit geeigneter Kleidung ausgestattet sein, um diesen Vorgang durchführen zu können, z. B. Reinraum in Produktionsbereichen mit angemessener PSA. Es sollten auch Verfahren für den Fall vorgesehen werden, dass einer dieser Stoffe verschüttet wird.

Die Ausbildungsprogramme könnten Folgendes umfassen:

• • Die Bedeutung der Desinfektion im Zusammenhang mit der GMP, ihre Notwendigkeit zur Verhinderung der mikrobiellen Vermehrung und der Kreuzkontamination sowie die Bedeutung und der Stellenwert einer guten Desinfektionsroutine.
  • Die Bedeutung des korrekten Umgangs mit Desinfektionsmitteln, sei es bei der Aufbereitung, der Prüfung oder der Anwendung des Desinfektionsmittels.
  • Grundlagen der Mikrobiologie und der Übertragung von Kontaminationen am Arbeitsplatz.
  • Kenntnisse über die Eigenschaften von Desinfektionsmitteln und deren korrekte Anwendung.

Es sollte auch ein Auffrischungsprogramm vorhanden sein, das sicherstellt, dass das einmal geschulte Personal sein Wissen auf dem neuesten Stand hält. Viele Unternehmen integrieren dies nun in regelmäßige GMP-Auffrischungsschulungen, die in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden sollten. Eine angemessene Dokumentation dieser Aktualisierungen in einem Mitarbeiterschulungsprotokoll ist unerlässlich.

Reinigung und Desinfektion in Bereichen der Klassen C und D

Schließlich erstreckt sich der CCS im neuen Anhang 1 auf alle kontaminationsgefährdeten Gebiete.

In Absatz 4.35 heißt es, dass "Desinfektionsmittel der Klassen C und D auch steril sein müssen, wenn dies im CCS festgelegt ist". Dies bedeutet eine erhöhte Aufmerksamkeit auch für nicht sterile Bereiche und für Hersteller von Kosmetika, Salben und biologischen Zwischenprodukten mit geringer bakterieller Belastung usw. Für letztere wird die Herausforderung sicherlich erheblich sein. Was sind die wichtigsten Maßnahmen zur Anpassung?

Einige bewährte Praktiken für die Einführung und Verwendung von Desinfektionsmitteln im Einklang mit der GMP sind:

• • Es sollten schriftliche Verfahren vorhanden sein.
  • Die Zuständigkeiten für die Reinigung sollten zugewiesen werden. Oft wird dies so interpretiert, dass unabhängiges Reinigungspersonal benötigt wird, das von den an der Produktherstellung beteiligten Personen getrennt ist.
  • Das Personal muss in Reinigungstechniken geschult sein und einen Schulungsnachweis führen.
  • Einzelheiten zu Reinigungshäufigkeit, -methoden, -geräten und -materialien müssen in schriftlichen Verfahren festgehalten werden. Dies kann sich auf eine genehmigte Lieferantenspezifikation beziehen.
  • Die Reinigung der Geräte und Materialien muss in regelmäßigen Abständen erfolgen.
  • Die Überprüfung der Geräte auf Sauberkeit vor der Benutzung sollte zu den Routinearbeiten gehören.
  • Es sollte ein Reinigungsprotokoll geführt werden. Darin sollen die gereinigten Bereiche, die verwendeten Mittel und die Identität des Bedieners festgehalten werden.
  • Die aus Umweltüberwachungsprogrammen isolierten Mikroorganismen (die Mikrobiota) sollten auf resistente Stämme untersucht werden. Einige Isolate aus diesen Untersuchungen sollten in Studien zur Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln einbezogen werden.
  • Die mikrobielle Kontamination von Desinfektions- und Reinigungsmittellösungen sollte in regelmäßigen Abständen überwacht werden.
  • Die Aufbewahrung von Desinfektions- und Reinigungsmittellösungen sollte für bestimmte (kurze) Zeiträume erfolgen.
  • Die Nutzung des Raums sollte nach jeder Operation aufgezeichnet werden.
  • Es sollte eine technische Vereinbarung mit dem Unternehmen, das das Desinfektionsmittel liefert, bestehen. Idealerweise sollten die gekauften Desinfektionsmittel chargenbezogen sein.
  • SOPs mit Hinweisen auf Desinfektions- und Reinigungsmittel, verwendete Materialien und Geräte sowie die Kalibrierung der Geräte sind zugänglich. Hier sind die Reinigungs- und Desinfektionsmethoden klar definiert.
  • Die SOP sollte Angaben zur Reinigungsmethode enthalten, z. B. Wischen von vorne nach hinten oder von oben nach unten mit überlappenden Strichen.
  • Die Reinigungsmethode, z. B. Doppeleimer, Wischspülung, Einwirkzeit und Reinigung der Reinigungsmittel, muss ebenfalls in die Bewertung einbezogen werden.
  • Die Rotation, die Gründe und die Häufigkeit müssen dokumentiert werden.
  • Außerdem müssen Reinigungsprotokolle vorhanden und verfügbar sein.

In Übereinstimmung mit der GMP sollten Reinigungs- und Desinfektionsverfahren in jedes Auditprogramm aufgenommen werden, da dadurch sichergestellt wird, dass die Kontaminationskontrollverfahren angemessen und unter Kontrolle sind.

Schlussfolgerungen

Die Kontaminationskontrollstrategie, die dem neuen Anhang 1 zugrunde liegt, stützt sich auf das Qualitäts-Risikomanagement: Die Bewertung von Risiken auf wissenschaftlicher Grundlage und eine angemessene Reaktion darauf sind der eigentliche Schlüssel zur Anpassung an die neuen Anforderungen.

Dr. Tim Sandle ist pharmazeutischer Mikrobiologe, Wissenschaftsautor und Journalist. Er ist Diplom-Biologe und hat einen erstklassigen Abschluss in Angewandter Biologie, einen Master-Abschluss in Pädagogik und einen Doktortitel der Universität Keele.

Interview von Cristina Masciola, AM - Marketing & Communication Manager