Annex 1 e processi di sterilizzazione in autoclave: un’intervista con Tim Sandle
La revisione dell’Annex 1 sta richiedendo uno sforzo notevole all’industria Life Sciences; dall’impostazione di nuovi processi, alla formazione del personale, fino alla gestione delle non conformità, il settore deve adeguarsi in particolare ai nuovi requisiti relativi alla strategia di controllo della contaminazione e agli elementi essenziali necessari per sviluppare un robusto sistema di sterility assurance.
Uno dei processi più discussi riguarda la sterilizzazione in autoclave e i rischi ad essa associati.
Ne abbiamo parlato con Tim Sandle, microbiologo, autore e giornalista scientifico, noto come uno dei maggiori esperti del settore.
Valutazione dell’impatto del nuovo Annex 1 nella produzione farmaceutica
La nostra intervista si apre con una valutazione dell’impatto complessivo del nuovo Allegato 1 sulle strategie di controllo della contaminazione nell’industria farmaceutica. Dottor Tim Sandle, la nuova revisione dell’Allegato 1 si distingue per una visione “olistica” del controllo della contaminazione. Quali sono le conseguenze più immediate di questo nuovo approccio?
Molte strutture hanno sviluppato approcci al controllo della contaminazione, ma l’invito dell’Allegato è di riunire tutto per fornire una panoramica olistica che contempli la struttura, il razionale, le non conformità, nonché il livello di rischio e le azioni correttive in relazione a queste ultime.
Una strategia di controllo della contaminazione è un sistema che considera tutti gli elementi integranti della produzione di prodotti farmaceutici. Il modo migliore per attuarlo è utilizzare i principi di gestione del rischio della qualità e le valutazioni del rischio di supporto per il controllo e il monitoraggio della contaminazione (la rilevabilità dell’evento di contaminazione).
Come etica di gestione, i processi, le attrezzature, gli impianti e le attività di produzione devono essere condotti secondo i principi di gestione del rischio che forniscono un mezzo proattivo per identificare, valutare scientificamente e controllare i potenziali rischi per la qualità.
La strategia di ogni struttura varia, ma i temi comuni includono: contaminazione microbica, pulizia e disinfezione, garanzia di sterilità, progettazione dell’impianto, contaminazione chimica e particellare.
Al di fuori della contaminazione microbica, altre forme di contaminazione possono derivare da errori di miscelazione, danneggiamento dell’imballaggio primario o secondario, problemi di distribuzione e fluttuazioni ambientali. In generale, l’attenzione dovrà essere rivolta alla riduzione della probabilità di contaminazione e dei potenziali di contaminazione crociata. Ciò richiede procedure e controlli scientifici e tecnici.
Il formato dovrebbe essere quello di un documento o di una serie di documenti collegati, sviluppati per riflettere la strategia a livello di sito per ridurre al minimo il controllo della contaminazione.
È importante che la strategia sia un documento vivo e che venga aggiornata in relazione ai controlli delle modifiche, allo sviluppo dei processi, alle deviazioni ricorrenti e ad altri documenti sulla qualità.
Sfide nei processi di sterilizzazione
Quali sono le sfide che l’industria farmaceutica deve affrontare nei processi di sterilizzazione rispetto ai requisiti del nuovo Allegato 1?
Forse il cambiamento più significativo riguarda la sterilizzazione delle apparecchiature utilizzate per la lavorazione asettica. Nella bozza del 2017 si affermava che le superfici critiche con impatto diretto dovevano essere sterilizzate (come il collettore di riempimento o la coppa del tappo); con la revisione del 2020, invece, si richiede la sterilizzazione delle parti a contatto diretto e indiretto. Questo potrebbe rappresentare una sfida per le strutture che dispongono sia di isolatori che di dispositivi RABS.
Vi è un aggiornamento specifico per i prodotti liofilizzati in termini di freeze dryers (o liofilizzatori). Si tratta di liofilizzatori che vengono caricati o scaricati manualmente. In questo caso, i liofilizzatori devono essere sterilizzati prima di ogni carico.
Altri punti importanti dell’Allegato 1 includono il requisito che l’acqua di alimentazione di un generatore di vapore puro (vapore pulito) sia adeguatamente purificata, per raggiungere i livelli chimici e di endotossine richiesti, come valutato dai requisiti di monitoraggio e test farmacopeici dell’acqua per iniettabili. Per quanto riguarda il requisito chimico, il vapore utilizzato come agente sterilizzante diretto non deve contenere additivi a un livello tale da causare la contaminazione dei prodotti o delle apparecchiature. Questa parte del processo deve essere convalidata. Il vapore deve inoltre soddisfare costantemente i parametri relativi ai gas non condensabili, al valore di secchezza (frazione di secchezza) e al surriscaldamento.
L’Allegato specifica inoltre che ogni articolo sterilizzato deve essere ispezionato per verificare la presenza di danni, l’integrità del materiale di imballaggio e l’umidità al momento della rimozione dall’autoclave. Qualsiasi articolo che risulti non idoneo allo scopo, danneggiato o che presenti tracce di un “carico umido”, deve essere rimosso dall’area di produzione e deve essere effettuata un’indagine.
Il tema del carico umido è il fattore più preoccupante. Quando il vapore entra nella camera dell’autoclave e viene a contatto con il prodotto, è importante che il vapore collassi (si condensi) sul prodotto. In questo modo il calore viene ceduto al carico. Tuttavia, la formazione di acqua deve essere scaricata attraverso la gestione della condensa o ri-vaporizzata per evitare la contaminazione del prodotto. La rimozione dell’acqua in eccesso è importante per evitare l’isolamento del carico dal vapore.
Occorre inoltre prestare attenzione alla pressione e alla sua relazione con la temperatura. Poiché le autoclavi distruggono i microrganismi mediante il contatto diretto con il vapore alla temperatura e alla pressione richieste per un tempo specifico, il controllo della pressione è importante. Un cattivo controllo della pressione può causare variazioni nella velocità del vapore.
Criticità nella sterilizzazione in autoclave
Quali sono le principali criticità dei processi di sterilizzazione in autoclave?
Alcuni dei problemi principali riguardano le ragioni del fallimento del ciclo. La comprensione di queste ultime è importante per controllare le criticità. Una di queste è la progettazione del carico. Molte aziende utilizzano un approccio a matrice, in cui le configurazioni di carico peggiori vengono convalidate per consentire l’uso di altre combinazioni di carico senza essere sottoposte a convalida. In questo caso è necessario prestare attenzione alla progettazione della matrice, in modo da identificare e tenere conto di tutto ciò che riguarda il carico che può influenzare la distribuzione del vapore in ingresso o che può influire sull’uniformità della temperatura. La valutazione deve tenere conto anche di tutto ciò che può sottrarre calore alla camera e influire sull’uniformità della temperatura.
Spesso la matrice è basata sulla massa. Tuttavia, esistono altri fattori che possono influire sulla sterilizzazione. Tra questi, la forma dell’apparecchiatura, dove tubature o tubi stretti rappresentano una sfida particolare in termini di penetrazione del vapore (il centro della lunghezza del tubo è il punto più difficile da sterilizzare); mentre per quanto riguarda la posizione peggiore all’interno di una bottiglia, un pallone o un cilindro, il caso peggiore è il centro vicino al fondo del contenitore.
Anche l’orientamento dell’apparecchiatura è importante e influisce sulla capacità dell’elemento di drenare liberamente. In caso di incertezza su ciò che costituisce il caso peggiore, è possibile intraprendere un lavoro iniziale per via termometrica (test di valutazione della penetrazione del calore); ciò consente di raccogliere dati sulla distribuzione del calore e lo studio su ciò che è “difficile da riscaldare” è generalmente raccomandato. Nel caso di carichi liquidi, occorre tenere conto della viscosità del liquido, poiché questa può influire sulla penetrazione del calore.
Un altro fattore è il tipo di materiale, come gli elastomeri e l’acciaio inossidabile. Se questi tipi di materiali vengono utilizzati in combinazione, per il caso peggiore può essere necessario un bilanciamento di entrambi. Tuttavia, se nella pratica i materiali vengono sterilizzati separatamente, si possono avere due tipi di carichi nel caso peggiore.
Materiali: i rischi della carta medicale e i vantaggi del Tyvek®
Parliamo dei materiali di confezionamento: nonostante la forte presenza di cellulosa, molti continuano a utilizzare la carta medicale. Quali sono i rischi e come è necessario affrontarli con il nuovo Allegato 1?
I materiali da imballaggio, utilizzati per avvolgere gli articoli da sterilizzare, sono probabilmente uno degli elementi più importanti del processo di sterilizzazione. L’imballaggio costituisce una barriera protettiva per l’articolo sterile e ne impedisce la ricontaminazione. Quando viene utilizzato nel processo asettico, l’imballaggio deve essere a bassa generazione di particelle.
La carta medicale, a base di cellulosa, non è adatta alle camere bianche di grado superiore, soprattutto a causa del potenziale rilascio di fibre. L’Allegato 1 sottolinea che i prodotti devono essere privi di particolato visibile. La carta cellulosica non autoclavata è anche soggetta a contaminazione microbica, data la gamma di microbi capaci di idrolisi della cellulosa.
Un’alternativa è rappresentata dal Tyvek® e Tyvek®/PET-PP. Il materiale Tyvek® è costituito da fibre continue e resistenti di polietilene puro ad alta densità, è a basso rilascio particellare e privo di contaminanti intrinseci che potrebbero rappresentare un rischio in ambienti critici. Il Tyvek® conserva la sua stabilità dimensionale e la sua integrità e mantiene la sua resistenza alla trazione, la barriera microbica e la permeabilità all’aria necessaria per consentire una sterilizzazione efficace.
Per fare la scelta giusta, l’imballaggio deve essere ben progettato e avere una porosità sufficiente per consentire al vapore di passare attraverso l’imballaggio. Inoltre, l’imballaggio deve essere idrorepellente per garantire un “campo” sterile. Inoltre, il materiale di confezionamento non deve subire variazioni significative durante la sterilizzazione né rilasciare sostanze che possano interferire con l’azione del vapore.
Validazione del carico in autoclave
I nuovi requisiti dell’Allegato 1 costringeranno i produttori farmaceutici a rivedere i processi di convalida del carico dell’autoclave.
La convalida deve essere progettata con attenzione per evitare fallimenti (o fallimenti con riconvalida). L’Allegato prevede un maggior livello di dettaglio e di indagine. La mancata inattivazione degli indicatori biologici è normalmente dovuta a un’inadeguata rimozione dell’aria piuttosto che a condizioni inadeguate di temperatura e tempo.
Talvolta i fallimenti della riconvalida possono essere attribuiti all’utilizzo di indicatori biologici con valori D molto più elevati rispetto a quelli utilizzati per la convalida iniziale (se gli indicatori biologici utilizzati per la riconvalida hanno una resistenza molto più elevata rispetto a quelli utilizzati per la qualificazione iniziale. Ciò potrebbe verificarsi, ad esempio, se la qualificazione iniziale è stata eseguita utilizzando un indicatore biologico con un valore D di 1,5 minuti e la riqualificazione è stata eseguita utilizzando un indicatore biologico con un valore D di 3,0 minuti).
I problemi possono sorgere anche a causa di cambiamenti nei modelli di carico. Il modo in cui vengono valutati i modelli di carico, ad esempio la massa rispetto alla complessità e alla configurazione degli articoli, come nel caso dei tubi.
Un problema sarà la necessità di valutare con maggiore attenzione la qualità del vapore puro. C’è anche un aspetto relativo ai materiali, in quanto prima di adottare qualsiasi processo di sterilizzazione, è necessario valutare l’idoneità del prodotto o dell’apparecchiatura per assicurarsi che sia adatta alle condizioni di sterilizzazione desiderate.
Criticità dei prodotti lavabili
Come valuta l’uso dei prodotti lavabili e quali sono le eventuali criticità di questo tipo di scelta?
Il problema principale dei prodotti lavabili è il numero di volte in cui possono essere lavorati e l’impatto che questo ha sulla durata dell’articolo. I problemi di integrità e il rilascio di particelle sono due aree di preoccupazione, insieme ad altre forme di debolezza strutturale e di scolorimento. Ciò riguarda non solo il processo di lavaggio, ma anche la sterilizzazione: entrambi sono processi aggressivi che possono influire sul materiale. La scelta dell’acqua, il tipo di processo di sterilizzazione e i parametri che lo circondano rappresentano scelte importanti da fare, per evitare danni e prolungare il ciclo di ritrattamento.
È importante effettuare un’attenta valutazione e stabilire un tempo massimo di ritrattamento adeguato.
Conclusioni
Vogliamo concludere questa intervista con una citazione dal nuovo Annex 1.
§8.60 The items to be sterilized, other than products in sealed containers, should be dry, wrapped in a material which allows removal of air and penetration of steam and prevents recontamination after sterilization. All loaded items should be dry upon removal from the sterilizer. Load dryness should be confirmed by visual inspection as a part of the sterilization process acceptance.
La scelta dei sistemi di confezionamento diventa di estrema importanza per un corretto allineamento ai requisiti del nuovo Annex 1. Come si evince dal testo, infatti, e dalla stessa intervista a Tim Sandle, il successo del ciclo di sterilizzazione dipende da diversi fattori strettamente collegati alla selezione del materiale di confezionamento: solo un basso grado di rilascio particellare, una barriera antrimicrobica di massima efficacia, una fattura che consenta una penetrazione uniforme del vapore e non ultimo resistenza a strappi e perforazione possono assicurare un corretto ciclo in autoclave.
Tim Sandle è un microbiologo farmaceutico, scrittore e giornalista scientifico. È un biologo riconosciuto e ha conseguito una laurea con lode in biologia applicata, un master in educazione e un dottorato presso la Keele University.
Intervista di Cristina Masciola – Marketing & Communication Manager AM Instruments