La rivista internazionale Cleanroom Technology ha richiesto il nostro intervento su un tema cruciale nell’ambito del controllo della contaminazione in cleanroom, ovvero lo smoke study. Ciò che interessa maggiormente è la individuazione degli errori più comuni che vengono commessi durante un processo di test.
Cristina Masciola (Marketing Business Partner) ha redatto un articolo confrontandosi con Andrea Nava (Validation Engineer) e Roberto Stroppa (Validation Manager), che, grazie all’esperienza pluridecennale, alla competenza e al costante aggiornamento, hanno offerto una panoramica puntuale di quelli che sono i maggiori rischi di errore nell’esecuzione di uno smoke study.
Lo smoke study è un elemento fondamentale dell’analisi qualitativa e quantitativa di un flusso d’aria. Gli studi di visualizzazione del flusso d’aria hanno lo scopo di dimostrare da una parte l’evidenza visiva di flussi d’aria unidirezionali all’interno di una struttura asettica, dall’altra la capacità del sistema nel suo complesso di proteggere il prodotto e le aree critiche attraverso un costante passaggio di aria primaria proveniente dai filtri assoluti. Nel documento Annex 1 viene chiaramente indicata la necessità di controllo del mantenimento di flussi unidirezionali.
4.14
Cleanrooms should be supplied with a filtered air supply that maintains a positive pressure and/or an airflow relative to the background environment of a lower grade under all operational conditions and should flush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have an air pressure difference of a minimum of 10 Pascals (guidance value). Particular attention should be paid to the protection of the critical zone. The recommendations regarding air supplies and pressures may need to be modified where it is necessary to contain certain materials (e.g. pathogenic, highly toxic or radioactive products or live viral or bacterial materials). The modification may include positively or negatively pressurized airlocks that prevent the hazardous material from contaminating surrounding areas.
4.15
Airflow patterns within cleanrooms and zones should be visualised to demonstrate that there is no ingress from lower grade to higher grade areas and that air does not travel from less clean areas (such as the floor) or over operators or equipment that may transfer contamination to the higher grade areas. Where unidirectional airflow is required, visualisation studies should be performed to determine compliance, (see paragraphs 4.4 & 4.19). When filled, closed products are transferred to an adjacent cleanroom of a lower grade via a small egress point, airflow visualization studies should demonstrate that air does not ingress from the lower grade cleanrooms to the grade B area. Where air movement is shown to be a contamination risk to the clean area or critical zone, corrective actions, such as design improvement, should be implemented. Airflow pattern studies should be performed both at rest and in operation (e.g. simulating operator interventions). Video recordings of the airflow patterns should be retained. The outcome of the air visualisation studies should be documented and considered when establishing the facility’s environmental monitoring programme.
Osservazioni e warning letters
Dal punto di vista normativo gli enti regolatori sono più volte intervenuti attraverso osservazioni e warning letters, lamentando l’assenza di adeguati test che documentassero un flusso d’aria adeguato sia in condizioni At Rest che In Operation. All’interno delle osservazioni e warning letters viene citato in particolare: CFR 21 part 113 (b): Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of all aseptic and sterilization processes…laddove l’operatore interrompa l’unidirezionalità del flusso creando un movimento turbolento, o nel caso, in fase di test, l’angolazione della camera non consente una corretta visualizzazione del flusso, o la fonte del reagente sia posizionata in modo non efficace. Altre osservazioni riportano che:
- gli studi di fumo in cappe ISO 5 non sono stati condotti in condizioni In Operation
- non è stato effettuato alcuno studio di valutazione del modello di flusso d’aria durante le operazioni asettiche
- non è stata effettuata alcuna valutazione della configurazione del flusso d’aria per determinare che le attività del personale e il trasferimento manuale dei materiali tra ISO 8 e ISO 7 influenzano negativamente il movimento d’aria e la cascata d’aria
- gli studi del fumo non sono stati adeguatamente documentati
- il video del modello del flusso d’aria non presenta dati per valutare adeguatamente il potenziale impatto del prodotto sulla turbolenza osservando i vortici nel mezzo delle cappe ISO 5 durante le operazioni In Operation
Sarebbe di fatto riduttivo quindi considerare lo studio dei flussi d’aria in ambienti classificati un mero test di controllo. Lo smoke study è di fatto un momento di indagine delle criticità presenti in un processo, che determina non solo una serie di eventuali azioni correttive del processo studiato ma anche la verifica delle attività di implementazione conseguentemente apportate. Lo smoke study avvia una sorta di effetto domino, in cui un controllo dei flussi d’aria diventa il motore di controlli e verifiche successive e consequenziali. Il comportamento degli operatori in camera bianca, la loro esatta adesione alle SOP, la loro formazione e la qualità dei processi diventano verificabili proprio attraverso il test di visualizzazione dei fumi. Spesso gli enti ispettivi infatti contestano test che non hanno contemplato fasi non direttamente correlate ai flussi d’aria, come ad esempio il trasferimento dei materiali da aree limitrofe.
Parametri da considerare per l’esecuzione dello smoke study
Lo smoke study contempla una serie di parametri fondamentali per la sua corretta esecuzione e per scongiurare eventuali non conformità che potrebbero alterare sia la sua riuscita che il processo in esame.
- Studio del layout/area in esame
- Studio della gestione dei flussi del sistema di ventilazione
- Reagente utilizzato
- Volatilità
- Persistenza
- Visibilità
- Attrezzatura utilizzata
- Interventi dell’operatore
- Umidità e temperatura
- Angolazioni del fumo
- Riprese video
- Il fattore umano
Ognuno di questi parametri, se non opportunamente contemplato, può generare errori. I primi due, layout e gestione dei flussi, possono essere considerati strutturalmente essenziali per la sicurezza ed efficacia dei processi produttivi.
Il layout
Una delle criticità maggiori può essere determinata da un layout non consono dell’area dove ha luogo il processo produttivo. Tali aree dovrebbero assicurare un flusso unidirezionale e una buona capacità del sistema nel proteggere il prodotto e le aree critiche. Spesso, lo studio dei flussi mette in luce proprio la criticità dei layout. Le conseguenti azioni correttive sono determinanti per evitare l’alterazione dei flussi unidirezionali e un eventuale blocco produttivo.
Image 1 – An example of camera positioning for smoke studies
Image 2 – An example of monitor visualisation for smoke studies
Gestione dei flussi del sistema di ventilazione
Lo smoke study spesso mette in evidenza una cattiva gestione dei flussi, ma non solo: esso è un valido supporto per verificare le cascate di pressione verso aree limitrofe e locali di criticità inferiore.
Reagente
La scelta del reagente è uno degli elementi determinanti della riuscita di uno smoke study e va considerato sotto doversi aspetti. Innanzitutto la volatilità. Il giusto grado di volatilità consente al reagente di essere trasportato senza alterare la direzione dei flussi d’aria. Un basso valore di volatilità può determinare una direzione discendente dalla bocca del generatore impendendo una buona visualizzazione dei flussi d’aria stagnanti in specifiche aree del processo. Allo stesso modo il grado di persistenza: una persistenza ridotta può non essere sufficiente al completamento della visualizzazione. L’equilibrio tra volatilità e persistenza è essenzialmente legato alle dimensioni dell’area in analisi. E a questi due parametri dobbiamo aggiungere il tempo necessario per la registrazione dei flussi. Quanto deve durare e che distanza deve percorrere il fumo per coprire l’intero flusso senza alterarlo e per consentire una corretta registrazione? Questa è la domanda che ci dobbiamo porre per la progettazione di uno smoke study di successo. Il giusto equilibrio evita una interpretazione errata anche da parte degli enti ispettivi. In ultimo, ma non meno importante, il tracciante utilizzato deve essere atossico e privo di capacità corrosive dannose per il personale e per le apparecchiature ed i sistemi coinvolti nello smoke study.
Il generatore di fumo
Attualmente le apparecchiature per la generazione del fumo utilizzano maggiormente:
- CO2
- Soluzione glicolica
- Azoto liquido
- Acqua deionizzata
La tossicità della CO2 e soprattutto dell’azoto liquido, nonché la complessità della loro gestione, ne rendono sconsigliabile l’utilizzo. La soluzione glicolica comporta la necessità di una pulizia accurata successiva allo studio dei fumi. L’utilizzo di acqua deionizzata è consigliabile quindi, non solo per la compatibilità con i materiali e l’assoluta sicurezza dell’operatore, ma anche perché, attraverso uno studio degli parametri sopracitati, assicura il successo e l’efficacia dello smoke study. Un buon generatore assicura che le particelle di fumo non vengano influenzate dalla gravità cadendo al suolo in assenza di flusso d’aria. Naturalmente, questa caratteristica deve essere associata anche ad altre qualità. Il generatore di fumo dovrebbe avere anche un grado di automazione tale da favorire la riduzione dell’intervento dell’operatore all’interno dell’area in analisi. Il controllo remoto del test infatti, evita il rischio di alterazione dei flussi da parte dell’operatore. Anche gli accessori sono fondamentali. Tubi di lunghezze variabili così come lance aiutano a svolgere al meglio lo smoke study.
Umidità relativa e temperatura
Altri parametri da tenere in considerazione sono l’umidità relativa e la temperatura dell’aria nell’area testata: se l’umidità è troppo bassa o la temperatura troppo alta, la visualizzazione viene compromessa.
Angolazioni del fumo
È essenziale direzionare il fumo perpendicolarmente od obliquamente rispetto al flusso d’aria, in modo da poter visualizzare accuratamente la configurazione dell’aria. Gli studi sul fumo eseguiti con il fumo emesso nella stessa direzione del flusso d’aria sono una tecnica sbagliata.
Riprese
Il risultato più importante di uno studio del fumo è la prova video accurata che indica l’adeguatezza dei flussi agli enti ispettivi. La registrazione da più angolazioni e con il giusto livello di illuminazione può dare il risultato desiderato.
A seconda delle dimensioni delll’area, è necessario utilizzare almeno tre telecamere per catturare i modelli di flusso d’aria in fase di studio da lati opposti del modello di flusso d’aria e frontalmente. La visuale di ciascuna telecamera contrapposta deve essere sufficientemente ampia per catturare tutto il flusso d’aria e il fumo coinvolti nello studio. Le angolazioni devono catturare l’intera lunghezza della sagoma di fumo, eventuali manipolazioni dell’operatore (se si tratta di uno studio “in operation”) e l’attrezzatura utilizzata. Una registrazione con angolazioni sbagliate potrebbe non includere tutta la cortina di fumo, le manipolazioni dell’operatore o l’aria che scorre sopra l’apparecchiatura. La mancanza di un elemento del processo di studio può invalidare l’intero sforzo. In situazioni come in una cabina di sicurezza biologica con un interno di una classificazione ISO e un esterno di una classificazione diversa o passaggi/soglie/porte tra stanze in cui l’obiettivo è la direzionalità del flusso d’aria e le potenziali perdite, è sempre consigliabile disporre di almeno tre telecamere per catturare diverse angolazioni. Tuttavia, una sola telecamera può essere la soluzione migliore quando il soggetto è una fornitura d’aria con filtro HEPA all’interno di un locale classificato ISO. L’illuminazione adeguata è fondamentale per una riproduzione accurata del video dello studio del fumo. Trovare l’equilibrio è fondamentale: non troppo luminoso da provocare abbagliamento o troppo fioco da far perdere dettagli essenziali. In entrambi i casi di angolazioni di registrazione e illuminazione, è spesso utile fare delle prove per mettere a punto le angolazioni della telecamera e l’illuminazione, in modo da verificare che si stiano catturando i fumi e i flussi d’aria originariamente previsti prima di eseguire lo smoke Study vero e proprio.
Il fattore umano
Ultimo ma non meno importante è il fattore umano. Esiste spesso un gap tra le procedure operative e la loro applicazione, ed è questo scarto che rappresenta uno dei rischi più importanti all’interno di un processo. Lo smoke Study è un momento essenziale per verificare la distanza tra ciò che si dovrebbe fare e ciò che realmente viene fatto all’interno del processo. I suoi esisti sono estremamente utili per agire sulle azioni correttive e sulle conseguenti attività di implementazione.
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Il team di convalida AM esegue il servizio di Smoke test attraverso il sistema MyFog, frutto della ricerca e sviluppo dell’azienda che dal 1990 è in primo piano nel controllo della contaminazione. Come dice il Validation Manager di AM, Roberto Stroppa, uno studio dei fumi non può e non deve essere un semplice controllo dei flussi d’aria, ma un’attenta analisi di tutti gli elementi che contribuiscono al controllo della contaminazione. Non è un caso che negli ultimi anni gli enti normativi abbiano utilizzato gli studi sui fumi come test di verifica che riguardano non solo i flussi d’aria, ma anche e soprattutto le dinamiche operative. Ciò significa che la situazione in operation ha la precedenza sulla situazione at rest.
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- regolazione velocità di rotazione ventola (velocità di diffusione nebbia)
- funzione rapida Start/Stop
- monitoraggio ore di accensione, emissione e utilizzo di ogni singolo trasduttore piezoelettrico
- diagnostica malfunzionamento trasduttori piezoelettrici
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- menù diagnostico in modalità supervisore (modifiche consentite) protetto da password
- funzione pausa con memorizzazione delle impostazioni di generazione correnti
- ripristino ciclo a impostazioni memorizzate all’uscita dalla pausa o interruzione di alimentazione
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